[发明专利]缀合的C1酯酶抑制剂及其用途

说明书

本发明尤其提供了用于改善补体介导的病症的治疗的缀合的C1‑INH，所述病症包括遗传性血管性水肿(HAE)。在一些实施方案中，本发明提供的缀合的C1‑INH是PEG化C1‑INH。在一些实施方案中，本发明提供的缀合的C1‑INH是聚唾液酸(PSA)缀合的C1‑INH。

相关申请

本申请要求于2016年4月4日提交的美国临时申请号62/318,003的优先权和权益，其全部内容据此以引用方式并入本文。

背景技术

C1抑制剂(C1-INH)也称为C1酯酶抑制剂，是丝氨酸蛋白酶抑制剂蛋白超家族中的最大成员。它是重度糖基化的丝氨酸蛋白酶抑制剂，具有抑制补体系统的自发活化的主要功能。C1-INH调节补体级联系统，在调节接触(激肽释放酶-激肽)扩增级联中起关键作用，并且参与凝血和纤维蛋白溶解系统的调节。Karnaukhova,E.,C1-Esterase Inhibitor:Biological Activities and Therapeutic Applications.J Hematol Thromb Dis,1:113(2013)。

由于C1-INH不能抑制补体系统的活化，所以受试者中C1-INH的功能障碍和/或缺陷已与各种自身免疫性疾病相关联。这种疾病的一个实例是遗传性血管性水肿(HAE)，这是一种罕见的但可能危及生命的病症，其特征在于炎症的无法预测和反复发作。HAE发作的症状包括自然发生或由轻度创伤引发的面部、口和/或气道的肿胀。这种肿胀也可在身体的任何部位发生。在某些情况下，HAE与C1抑制剂的低血浆水平相关，而在其他情况下，蛋白以正常或升高的量循环，但它是功能失调的。除炎症发作之外，它还可导致更严重或危及生命的适应症，如自身免疫性疾病或红斑狼疮。

是人血浆来源的C1酯酶抑制剂，已被批准用于HAE急性发作的预防性使用和治疗。(也是血浆来源的人C1-INH，CSL Behring)适用于急性HAE发作的治疗。(conestat alfa,Pharming N.V.)是在经工程改造的兔中表达的重组C1-INH，适用于IV施用以治疗急性HAE发作。具有与人血浆来源的C1-INH相同的氨基酸序列，但它是在转基因兔中制备的。Ruconest具有约2.4至2.7小时的极短半衰期。参见FDA标签和处方信息。

仍然需要改良的C1酯酶抑制剂来治疗和预防各种C1酯酶介导的适应症。

发明内容

本发明尤其提供了改良的长效C1酯酶抑制剂，其可用于有效治疗各种补体介导的病症，包括HAE。

具体地讲，本发明提供了表现出与血浆来源的C1-INH相当或甚至更长的半衰期的C1酯酶抑制剂缀合物(也称为“缀合的C1酯酶抑制剂”)。本发明部分基于以下令人惊讶的发现：PEG化和聚唾液酸化的C1-INH可具有延长(例如，至少4天)的血清半衰期。考虑了缀合的C1-INH的长血清半衰期导致优异的体内功效并且允许优选的给药方案和施用途径。例如，本文所述的缀合的C1-INH可以与目前批准的C1-INH治疗剂相比降低的频率皮下或静脉内施用而仍实现所需的功效(例如，预防)。本文所述的缀合的C1抑制剂蛋白可使用血浆来源或重组产生的C1-INH来制备。因此，本文所述的缀合的C1-INH可以按具有成本效益的方式制造并且不依赖于血液供应。因为它们可以在培养细胞中重组产生，所以它们在生产和最终产品方面比从人血液、人血液成分(例如，血浆)或动物乳中纯化的那些产品提供更好的一致性。因此，本发明提供了用于治疗HAE和其他补体介导的病症的更安全、更有效的缀合的C1酯酶抑制剂。

在一个方面，本发明提供了缀合的C1-INH，其包含C1-INH蛋白和至少一个与C1-INH蛋白共价连接的PEG部分。在一些实施方案中，C1-INH蛋白包含至少一个聚糖残基，并且该至少一个PEG部分与该至少一个聚糖残基共价连接。在一些实施方案中，该至少一个PEG部分通过肟键与C1-INH蛋白共价连接。