[发明专利]用于快速开始抗抑郁作用的给药方案

说明书

本发明涉及包括同时给予两种药物组合物的剂量方案，其中第一药物组合物是用于每日一次口服给药的包含沃替西汀或其药学上可接受的盐的组合物，并且第二药物组合物是包含沃替西汀或其药学上可接受的盐的组合物，该第二药物组合物与所述第一组合物一起在所述患者体内快速达到沃替西汀的稳态血浆水平，该稳态血浆水平与通过向所述患者单独给予所述第一组合物所达到的稳态沃替西汀血浆水平相同。

技术领域

本发明涉及一种针对沃替西汀的治疗方案。

背景技术

化合物1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]哌嗪首次披露在公开为WO 03/029232的国际专利申请中。之后，包括WO 2007/144005、WO 2011/023194和WO 2010/121621在内的国际专利申请已经披露了所述化合物的结晶形式、制造方法、配制品，并且具体是液体配制品。世界卫生组织(WHO)已经为1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]哌嗪推荐了INN名称“沃替西汀(vortioxetine)”。沃替西汀于2013年9月在美国获得了用于治疗重性抑郁障碍的首次法规性审批，并且此后获得了全世界范围内用于治疗类似适应症的批准。

沃替西汀具有多重模式活性，并且已显示是5-HT₃、5-HT₇和5-HT_1D受体的拮抗剂，是5-HT_1A受体的激动剂和5-HT_1B受体的部分激动剂，以及是血清素转运体(SERT)的抑制剂。5-HT是5-羟色胺(即血清素)的缩写。此外，已经证明沃替西汀在脑的特定区域中提高重要的神经递质(包括血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱以及组胺)的水平[J.Med.Chem[药物化学杂志]，54，3206-3221，2011；Pharmacol&Therap[药理学与治疗学]，145，43-57，2015]。

使用口服血清素再摄取抑制剂治疗抑郁症的一个显著缺点是治疗开始与起效之间的滞后期可达数周。

与口服给药相比，静脉内(IV)给予抗抑郁药已表明有若干个优点。IV给药避免首过代谢，并且与口服给药相比，依从性不成问题。此外，有人建议，IV设置本身可以对治疗结果具有有利影响。最后，在本发明上下文中具有特定的相关性，现有技术中的一些报告表明IV给药能较快起效，尽管只有少数研究已经应用了需要适当地比较口服和IV给予抗抑郁药之间的起效的双盲/双模拟研究设计。

在Pharma-Kritik，10，41-44，1988中评论了口服和IV给药设置中对氯米帕明(主要具有血清素再摄取抑制活性的三环抗抑郁药(TCA))和马普替林(主要具有去甲肾上腺素再摄取抑制活性的四环抗抑郁药)进行比较的研究。结论是抗抑郁药IV治疗未能实现更快起效的承诺。

已经在双盲/双模拟研究中比较了口服和IV给予阿米替林(具有血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制活性的TCA)[J Clin Psychpharm[临床精神病学杂志]20，417-422，2000]。可以检测到两种治疗之间的起效无差异。

在若干项研究中已经比较了西酞普兰(选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI))的口服和IV给药。Neuropsychiatrie[神经精神病学]6，65-71，1992报道了一项开放标签研究，其中抑郁症患者接受反复的口服(N＝475)或IV西酞普兰(N＝284)持续10-14天，然后接受4-6周的口服治疗。观察到在IV治疗组中较早的起效，尽管还必须注意到，接受IV治疗的患者在最初10-14天的平均剂量是接受口服治疗的患者的剂量的两倍。超过50％的参与治疗初次接受IV治疗的患者的医生表示，预期更快的起效是对患者给予IV治疗的主要原因。

-Slovenská，Psychiatrie[精神病学]，6，331-339，1993报告了一项研究，其中101名抑郁症患者参与了开放标签研究来接受28天口服西酞普兰或14天IV西酞普兰，然后14天口服西酞普兰。在IV治疗组中观察到明显更快的起效。