[发明专利]二肽基肽酶-IV抑制剂的丁二酸盐的晶型

说明书

本发明涉及二肽基肽酶‑IV抑制剂的丁二酸盐的晶型、其制备方法、药物组合物及应用。具体地涉及作为二肽基肽酶‑IV抑制剂的式(1)所示化合物(R)‑2‑((7‑(3‑氨基哌啶‑1‑基)‑3,5‑二甲基‑2‑氧代‑2,3‑二氢‑1H‑咪唑并(4,5‑b)吡啶‑1‑基)甲基)苯甲腈的丁二酸盐的晶型、其制备方法、药物组合物及应用。

技术领域

本发明涉及一种二肽基肽酶-IV抑制剂的丁二酸盐的晶型及其制备方法，药物组合物，以及其在制备用于治疗和/或预防非胰岛素依赖型糖尿病、高血糖、高血脂、胰岛素抗性疾病的药物中的应用。

背景技术

二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂是新一代口服II型糖尿病治疗药物，通过增强肠促胰岛素活性发挥作用，属于非胰岛素治疗药物。与常规的治疗糖尿病的药物相比，DPP-IV抑制剂没有体重增加和水肿等不良反应。

式(1)所示的化合物(R)-2-((7-(3-氨基哌啶-1-基)-3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)甲基)苯甲腈(本申请简称式(1)化合物，在专利申请CN102127072A中已有描述)为DPP-IV抑制剂类化合物，对DPP-IV有很强的抑制作用和很高的选择性。

晶型的研究在药物研发过程中发挥着重要的作用，专利申请CN102863440A公开了式(1)化合物的二盐酸盐晶型I，其具有优异的溶解度，稳定性，良好的降糖活性和药代动力学特性。为了满足制剂、生产、运输等情况的要求，我们进一步对式(1)化合物的晶型进行了研究，以期发现更好的晶型。

发明内容

本发明人在对式(1)化合物的继续研究过程中，发现了式(1)化合物的丁二酸盐的晶型，并确认了丁二酸盐的晶型I及晶型II。

本发明涉及结构式(1)的二肽基肽酶-IV抑制剂(R)-2-((7-(3-氨基哌啶-1-基)-3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)甲基)苯甲腈的丁二酸盐的晶型。本发明还涉及所述晶型的制备方法，包含所述晶型的药物组合物，以及所述晶型在制备预防和/或治疗非胰岛素依赖型糖尿病、高血糖、高血脂、胰岛素抗性疾病的药物中的应用。

本发明提供式(1)化合物的丁二酸盐晶型I：使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的X-射线粉末衍射在4.8±0.2°、9.5±0.2°、14.5±0.2°、21.3±0.2°处有特征峰。

所述的式(1)化合物的丁二酸盐晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的X-射线粉末衍射，除上文所述的特征峰以外，还在12.6±0.2°、16.6±0.2°、23.8±0.2°处有特征峰。

所述的式(1)化合物的丁二酸盐晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的X-射线粉末衍射，除上文所述的特征峰以外，还在20.0±0.2°、21.8±0.2°、25.4±0.2°处有特征峰。

所述的式(1)化合物的丁二酸盐晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的X-射线粉末衍射，除上文所述的特征峰以外，还在28.0±0.2°、29.3±0.2°处有特征峰。

所述的式(1)化合物的丁二酸盐晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的X-射线粉末衍射，具有如图1所示的特征峰。

本发明还提供式(1)化合物的丁二酸盐晶型II：使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的X-射线粉末衍射在6.0±0.2°、9.5±0.2°、12.2±0.2°、13.4±0.2°处有特征峰。

所述的式(1)化合物的丁二酸盐晶型II，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的X-射线粉末衍射，除上文所述的特征峰以外，还在8.4±0.2°、11.4±0.2°、21.7±0.2°处有特征峰。