[发明专利]MIC-1化合物及其用途

说明书

本发明涉及MIC‑1化合物。更具体地，其涉及包含MIC‑1多肽和N端氨基酸延伸体的化合物，其中所述延伸体由3至36个氨基酸残基组成，并且其中所述化合物具有低于6.5的经计算的pI。本发明的化合物具有MIC‑1活性。本发明还涉及包含这类化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物以及该化合物的医药用途。

技术领域

本发明涉及MIC-1化合物及其药物用途。

序列表的援引并入

名称为“序列表(SEQUENCE LISTING)”的序列表为142,554个字节，创建于2017年5月24日，并且通过引用并入本文。

发明背景

基于在活化的巨噬细胞中显示出表达增加的实验，在1997年首次描述了巨噬细胞抑制细胞因子-1(MIC-1)(Bootcov等人,Proc.Natl.Acad.Sci.,1997年10月)。后来其他人鉴定了MIC-1并给出了几个另外的名称，如胎盘转化生长因子β(PTGF-β)、胎盘骨形态发生蛋白、生长分化因子-15(GDF15)、前列腺衍生因子(PDF)、非甾体抗炎药活化基因(NAG-1)和PL74。

MIC-1是TGF-β超家族(参与细胞生长和分化的肽激素家族)的远缘成员。MIC-1以分子量为24.5kDa的富含半胱氨酸的同型二聚体形式循环。最初报告MIC-1在巨噬细胞中被包括IL-1b、TNF-α、IL-2和TGF-b在内的刺激物上调。还显示了MIC-1可减少脂多糖诱导的TNF-α产生，并且基于这些资料提出MIC-1是一种抗炎性细胞因子。

最近，来自晚期癌症患者的数据(Johnen等人,Nat Med.,2007年11月)显示体重减轻与MIC-1的循环水平相关。这些资料表明MIC-1调节体重。该假说在异种移植前列腺肿瘤细胞的小鼠中进行了检验，其中升高的MIC-1水平与体重减轻和食物摄入减少相关，施用针对MIC-1的中和抗体能够逆转该效应。由于给小鼠施用重组MIC-1能够调节下丘脑神经肽Y和阿黑皮素原，因此提出MIC-1通过中枢机制调节食物摄入。此外，超表达MIC-1的转基因小鼠在用正常低脂肪饮食和高脂肪饮食喂养时均获得较低的体重和体脂肪(Macia等人,PLoSOne,2012年4月)。而且，与用类似的饮食喂养的野生型动物相比，分别用低脂肪和高脂肪饮食喂养的超表达MIC-1的转基因小鼠均具有改善的葡萄糖耐量。

肥胖症最常见的原因是单独的过量卡路里摄入，或者过量卡路里摄入加上能量消耗减少和/或缺乏体育锻炼。肥胖症是诸如糖尿病、心血管疾病、睡眠呼吸暂停和癌症等代谢性疾病的公认危险因素。

发明内容

本文描述了包含具有N端氨基酸延伸体的MIC-1多肽的MIC-1化合物。

在一个方面，本发明的MIC-1化合物具有良好的生物物理性质。这些性质包括但不限于溶解性和稳定性。在一个方面，本发明的MIC-1化合物具有改善的溶解性。在一个方面，本发明的MIC-1化合物具有改善的化学稳定性。

在一个方面，本发明化合物具有改善的生物物理稳定性，如通过降低的晶体形成趋势所示。

在一个方面，本发明的MIC-1化合物保持MIC-1受体功效以及降低食物摄入和体重的体内效力。因此，这些MIC-1化合物可用于治疗代谢失调，如肥胖症、糖尿病、诸如血脂异常和动脉硬化等心血管疾病以及诸如脂肪性肝炎和糖尿病肾病等其他病症。

一个方面，本发明的MIC-1化合物包含MIC-1多肽和N端氨基酸延伸体，其中所述延伸体由3至36个氨基酸残基组成，并且其中所述化合物具有低于6.5的经计算的pI。

在本发明的一些实施方案中，所述MIC-1化合物具有低于6.1的经计算的pI。

在本发明的一些实施方案中，所述MIC-1化合物具有高于4.7的经计算的pI。