[发明专利]核小体-转录因子复合体用于癌症检测的用途

说明书

本发明涉及组织特异性转录因子‑核小体加合物或转录辅因子‑核小体加合物作为生物学流体中的生物标志用于检测或诊断受试者中的癌症的用途。本发明进一步涉及使用所述组织特异性转录因子或辅因子加合物鉴定受试者中的癌症发展位点。

发明领域

本发明涉及用于通过最小侵入性血液检验的手段检测癌症，特别是鉴定具有未知原发的转移癌疾病的受试者中的原发癌的方法。

背景技术

广泛范围的免疫测定血液检验在临床上常用，以解决广泛范围的临床需求。几个说明性的实例包括检测或研究病毒疾病、心肌梗塞、甲状腺疾病、不育、妇科病况、炎症应答、免疫状态、变态反应、药物状态(药物的、雄激素的、性能增强的和消遣性的)等的用途。大的诊断公司提供的自动化免疫测定系统具有数百个免疫测定检验的项目单。免疫测定检验的许多优点包括其极端的分析灵敏性与特异性，组合稳健性和可靠性；连同最小侵入性的患者形式，其仅需一滴血，极端的灵活性，允许检验在大实验室中或在医生办公室中或以家用形式并且均以低成本进行。尽管如此，对于癌症检测，仅一种免疫测定血液检验在临床上常用；用于前列腺癌的前列腺特异性抗原(PSA)检验。其它典型的蛋白癌生物标志，例如CA125、CA19.9、CEA (癌胚抗原)和AFP (α-甲胎蛋白)用于监测癌症治疗但由于其临床准确度差不推荐用于癌症检测。

基于循环肿瘤细胞检测的非免疫测定的基于血液的癌症检测方法正在开发中，但在临床上没有普遍使用。相似地，用于循环肿瘤DNA (ctDNA)、RNA或其它循环核酸的方法正在开发中，但这些在临床上也没有广泛使用。存在各种各样的循环核酸方法。一些基于检测与癌症相关的ctDNA序列突变，或与癌症相关的其它DNA序列效应。其它实例包括基于检测与癌症相关的甲基化DNA序列或与癌症相关的微RNA序列的方法。DNA异常为所有癌症疾病的特征。癌症细胞的DNA与健康细胞在许多方面不同，包括，但不限于，点突变、甲基化状态、易位、基因拷贝数目、微卫星异常和DNA链完整性。任何这些突变可经受ctDNA检验。

当癌症在疾病的早期阶段被检测时，这当前有可能通过粪便检验、侵入性内窥镜检查方法、侵入性活组织检查方法、潜在危险的X射线扫描方法、MRI扫描方法、宫颈涂片检验或根据症状。这些方法均具有侵入性、不愉快、患者风险、患者依从性和/或高费用的缺点。一旦检出，癌症当前通常通过在活组织检查处移除的肿瘤组织的免疫组织化学(IHC)检验确认和诊断。早期检测癌症导致改善的患者结果和对健康护理提供者的财务效益，避免昂贵的晚期住院和治疗。不幸地，当前癌症常常未检出，直至其达到疾病发展晚期，此时其可能已经扩散超出原发肿瘤的位点，治疗选择更受限、更昂贵和不太有效，导致较差的患者结果。对更多和更好的癌症血液检验存在明确未满足的医疗需求。

诊断患有癌症的患者可呈现晚期或转移癌，其已经扩散超出原发癌发展的器官。在许多情况下原发癌最初发展的位点不清楚，这些情况称作未知原发的癌(CUP)或隐匿性肿瘤。在这些情况下原发肿瘤位点的鉴定具有重要的临床意义，因为癌症根据其最初在何处发展治疗，即使其已经扩散至身体的其它部分。对于给予的应靶向原发位点的癌的任何靶向疗法尤其如此。例如，如果原发性肺癌已经扩散至肝脏，其为伴随肝转移或继发的肺癌。其不是肝癌，因为癌细胞为癌性肺细胞。

在受试者呈现转移癌的许多情况下，原发癌的位点是清楚的。然而，在CUP中原发癌不能确定。这可能由于许多原因而发生，包括例如，由于继发癌症生长非常迅速，而原发癌仍小并且在扫描上不可见，或由于原发癌消失，可能由于免疫攻击或原发癌脱落(例如结直肠癌可从肠壁脱落并随粪便排出体外)。

当前存在转移性疾病的患者中的原发性肿瘤常常通过患者检查、患者症状、扫描和从活组织检查移除的肿瘤组织的免疫组织化学(IHC)检验定位。原发性肿瘤位点可通过组织特异性转录因子的IHC鉴定或确认。