[发明专利]用于递送抗病毒剂的药物递送系统

说明书

本发明涉及用于长效递送抗病毒药物的新型植入物药物递送系统。这些组合物可用于治疗或预防人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。

发明背景

20世纪90年代中期高效抗逆转录病毒疗法(HAART)的开发改变了人类免疫缺陷病毒(HIV)I型感染的临床护理。HAART方案已被证明是非常有效的治疗，显著降低HIV感染患者的HIV病毒载量，从而减缓疾病的演变并降低HIV相关的发病率和死亡率。然而，HAART的治疗成功与患者对方案的依从性直接相关。除非在血液中维持适当水平的抗逆转录病毒药物组合，否则将发展病毒突变，导致对相同治疗类别的分子的治疗抗性和交叉抗性，从而使治疗的长期功效处于危险之中。各种临床研究表明，依从性降低较小时，治疗效果就下降。Musiime的一项研究发现，依从性超过95％的患者中的81％表现出病毒抑制，而依从性为80-90％的患者中只有50％成功。参见Musiime, S.等人, 在HIV-感染的卢旺达妇女中对高效抗逆转录病毒治疗的依从性(Adherence to Highly Active AntiretroviralTreatment in HIV-Infected Rwandan Women). PLOS one 2011, 6, (11), 1-6。值得注意的是，依从性低于70％的患者中只有6％显示出病毒标志物的改善。因此，低依从性是治疗HIV-1感染的治疗失败的主要原因。

尽管如此，HAART方案的依从率仍远未达到最佳水平。HAART的各种特性使得依从性特别困难。治疗方案是复杂的，需要每天服用多种药物，通常在一天的不同时间服用，并且许多药物对食物摄入有严格的要求。许多HAART药物也有令人不快的副作用，包括恶心、腹泻、头痛和周围神经病变。社会和心理因素也会对依从性产生负面影响。患者报告健忘，生活方式因素，包括害怕被确定为HIV阳性，以及终身治疗期间的治疗疲劳都会导致依从性降低。

新的HIV治疗干预旨在通过降低治疗的复杂性，剂量的频率和/或药物的副作用来改善依从性。允许较不频繁地给药(大约一个月或更长时间)的长效可注射(LAI)药物制剂是解决依从性挑战的越来越有吸引力的选择。然而，大多数批准和研究的抗逆转录病毒剂不非常适合重新配制为长效可注射产品。在很大程度上，这是由于次优的物理化学性质限制了它们配制为常规药物悬浮液，以及抗病毒效力不足导致高每月给药要求。即使对于作为长效可注射制剂研究的两种药物cabotegravir或利匹韦林，也需要大注射量和多次注射以实现支持每月给药的药代动力学特征。参见，例如，Spreen, W. R.等人, 用于HIV治疗和预防的长效可注射抗逆转录病毒药物(Long-acting injectable antiretrovirals forHIV treatment and prevention). Current Opinion in Hiv and Aids 2013, 8, (6),565-571; Rajoli, R. K. R.等人, 告知HIV肌内长效纳米制剂的发展的基于生理学的药代动力学模型(Physiologically Based Pharmacokinetic Modelling to InformDevelopment of Intramuscular Long-Acting Nanoformulations for HIV). Clinical Pharmacokinetics 2015, 54, (6), 639-650; Baert, L. 等人, 用于HIV治疗的具有利匹韦林(TMC278)纳米颗粒的长效可注射制剂的发展(Development of a long-actinginjectable formulation with nanoparticles of rilpivirine (TMC278) for HIVtreatment). European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2009, 72,(3), 502-508; Van 't Klooster, G. 等人, 作为长效可注射抗逆转录病毒制剂的利匹韦林(TMC278)纳米悬浮液的药代动力学和配置(Pharmacokinetics and Disposition ofRilpivirine (TMC278) Nanosuspension as a Long-Acting InjectableAntiretroviral Formulation). Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2010, 54,(5), 2042-2050。因此，非常需要能够在实际注射量和有限的注射次数下为不同物理化学性质的分子提供延长持续时间的药代动力学特征的新配制方法。