[发明专利]一类蛋白激酶抑制剂

说明书

本发明提供一CDK4/6抑制剂、其药物组合物及其使用方法。

本申请要求美国临时申请62/333,165的优先权，其全部内容通过引用整体并入本申请。

技术领域

本发明涉及一类可抑制CDK4/6激酶活性的化合物或其药学可接受的盐，以及作为药物治疗过度增殖性疾病，如癌症和炎症。

背景技术

过度增殖性疾病如癌症和炎症吸引着学术界为其提供有效治疗手段。并在这方面已做出努力，识别并靶向了在增殖性疾病中发挥作用的特定机制。

肿瘤的发展与细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase，CDK)及其调控蛋白的基因变异和调控异常密切相关，表明CDK抑制剂可能是有效的抗癌疗法。

CDK是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其是细胞周期和细胞增殖的原动力。CDK调节哺乳动物细胞周期的启动、进展和完成，并且对细胞生长很关键。大部分已知的CDK，包括CDK1至CDK9，都直接或间接参与细胞周期进展过程。直接参与细胞周期进展的 CDK，如CDK1-4和CDK6，可分为G1、S或G2M期酶。异常增殖是癌症细胞的特征， CDK功能异常在许多实体瘤中高频发生。

CDK及其相关蛋白在增殖细胞中协调和驱动细胞周期的作用十分关键。因此，靶向多个CDKs或特定CDKs治疗增生异常疾病，如癌症的疗法具有极大潜力。CDK抑制剂也可被用于治疗如病毒感染，自身免疫性疾病和神经退行性疾病等其他疾病。CDK 靶向疗法也可与其他治疗药物联合使用用于上述疾病的治疗。

因此，具有CDK抑制活性的化合物对癌症的预防和治疗具有重要意义。虽然CDK4/6抑制剂在文献中已有报道，如WO2010020675和WO2012064805，许多半衰期较短或者有毒性。因此，对于治疗过度增殖性疾病的新型CDK4/6抑制剂的需求将越来越迫切，其在疗效、稳定性、选择性、安全性、药效学特征和药代动力学特征至少有一方面具有优势。本发明涉及一类新型CDK4/6抑制剂。

发明内容

本发明涉及一类新型6-5元稠合环衍生物及其药物组合物，以及作为药物的应用。

在一个方面，本发明提供式(I)所示的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中，

X是C或N；

Y是CR¹¹、O、S或NR¹²；

6-5元稠合环A-B选自

Q选自芳基和杂芳基；

R¹选自氢、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10环烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、杂环基、杂环基-C_1-4烷基、芳基、芳基-C_1-4烷基、杂芳基和杂芳基-C_1-4烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R^6a的取代基取代，其中芳基和杂芳基分别是未被取代的或被至少一个，如1、2、3或4个，独立选自R^6b的取代基取代；