[发明专利]五元杂环类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

说明书

本发明提供了一类五元杂环类化合物及其制备方法、药物组合物和用途，具体地，本发明提供了一类具有如下式(I)化合物，其中，各基团的定义如说明书中所述。所述的式I化合物具有抑制微管蛋白活性的效果，可以用于制备治疗或预防与微管蛋白调节异常相关的哺乳动物疾病的药物。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种多取代的五元杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途。

背景技术

微管由微管蛋白组成，几乎存在于所有真核生物的细胞质中，在细胞中起重要的细胞骨架作用，维持细胞形态，辅助细胞内运输，与其他蛋白共同装配成纺锤体，基粒，中心粒，鞭毛，纤毛神经管等结构。微管相关蛋白与微管结合并可调节微管功能，其包括MAP1，MAP12，MAP4，tau蛋白等。微管在细胞有丝分裂和染色体分离中起关键作用，并能影响肿瘤细胞增殖，为抗肿瘤药物的靶点。微管蛋白抑制剂能有效阻止肿瘤细胞的有丝分裂导致细胞进入凋亡期，从而抑制肿瘤的增长。

在神经系统，微管系统的稳定性也是维持胞体和突起间营养转运的基础。已证实微管蛋白及微管相关蛋白与帕金森病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的关键蛋白密切相关。因此，本领域迫切需要开发新型的微管蛋白调节剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种新型的微管蛋白调节剂。

本发明的第一方面，提供了一种式(I)化合物，或其异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物、溶剂合物：

其中：

X₁选自N或C-R₁(R1为H时，表示为C)；

X₂选自N-R₁，O或S；

X₃选自下组：NH，O，S，C＝O，C＝S，C＝NH，-(C＝O)-NH-，-(C＝O)-O-，-(C＝O)-S-，-(C＝S)-NH-，-(C＝S)-O-，-(C＝S)-S-，-(C＝NH)-NH-，-(C＝NH)-O-或-(C＝NH)-S-；

R₁选自下组：氢，氘，卤素，氨基，羟基，硝基，氰基，羧基，C_2-6酯基，C_1-6酰胺基，未取代或卤代的C_1-12烷基或环烷基，-CH₂-Y-(C_1-12烷基或环烷基)(其中Y为O或NH或S)，C_1-12芳基或杂芳基，-CH₂-(C_1-12芳基或杂芳基)；

Ar₁基团为取代或未取代的C_1-18芳基或杂芳基，取代或未取代的-CH₂-(C_1-12芳基或杂芳基)、取代或未取代的C_1-18杂环基，取代或未取代的-CH₂-(C_1-12杂环基)；其中，所述的Ar₁优选为双环基团；

Ar₂基团为取代或未取代的C_1-12烷基或环烷基，取代或未取代的-CH₂-Y-(C_1-12烷基或环烷基)(其中Y为O或NH或S)，取代或未取代的C_1-12芳基或杂芳基，取代或未取代的-CH₂-(C_1-12芳基或杂芳基)、取代或未取代的C_1-12杂环基；其中，所述的Ar2基团优选至少有一个烷氧基取代基；

且当Ar₂为C_1-12芳基时，所述的Ar₁还优选至少具有一个卤素取代基；

m选自0，1，2，3，4，5，6；