[发明专利]一种三氟甲基取代的吡喃衍生物的制备方法

说明书

提供一种三氟甲基取代的吡喃衍生物及其中间体的制备方法，即式(I)所示化合物及其中间体的制备方法，该方法反应条件温和，操作简单，反应产率高，产品纯度高，后处理方便，适合于工业化生产

技术领域

本发明属于化学医药领域，涉及三氟甲基取代的吡喃衍生物的制备。

背景技术

胰升糖素样肽1(GLP-1)可通过多个途径参与机体血糖稳态调节、改善胰岛功能、延缓甚至逆转2型糖尿病病程的进展。但内源性GLP-1在分泌释放入血后快速被二肽基肽酶4(DPP-4)裂解而失去活性。DPP-4抑制剂可选择性抑制DPP-4的酶活性，阻止GLP-1裂解失活，提高活性GLP-1的血浆水平，增强其生理作用，降低2型糖尿病患者的HbA1、空腹血糖和餐后血糖水平。

WO2015192701公开了式(I)所示的一种新型的二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂，对DPP-4的酶活性具有良好的抑制作用，具有预防、治疗II型糖尿病的潜力。

式(I)化合物稳定性好，生物口服利用度高，便于制剂的开发，具有临床价值。因此，本领域中对式(I)化合物制备方法的研究，具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种三氟甲基取代的吡喃衍生物的制备方法，即式 (I)所示化合物的制备方法，该方法反应条件温和，操作简单，反应产率高，产品纯度高，后处理方便，适合于工业化生产。

具体而言，在第一个方面，本发明涉及一种式(I)所示化合物的制备方法：

其中，将式(II)化合物在20～25℃、惰性气体氛围下，在对甲基苯磺酸一水合物与二氯甲烷或者在三氟醋酸与水存在下进行反应，经后处理得到式(I) 化合物；

其中，式(II)中的P为氨基保护基，优选叔丁氧羰基。

在某些实施方案中，对甲基苯磺酸一水合物可以用对甲基苯磺酸替换。

在某些实施方案中，对甲基苯磺酸一水合物为过量物质，优选地，式(II) 化合物与对甲基苯磺酸一水合物的摩尔比1∶2.5～1∶3，优选1∶2.8。

在某些实施方案中，三氟醋酸为过量物质，优选地，式(II)化合物与三氟醋酸的质量体积比(w/v)为1∶2.5～1∶3.5。

在某些实施方案中，式(II)化合与溶剂二氯甲烷质量体积比(w/v)为 1∶8～1∶15，优选1∶10。

在某些实施方案中，三氟醋酸与溶剂水体积比为2∶1～4∶1。

在某些实施方案中，在对甲基苯磺酸一水合物与二氯甲烷存在下进行反应的后处理包括如下步骤：

(1)、向反应液中依次加入水和甲醇，分层，水层用二氯甲烷与甲醇的混合溶剂萃取；

(2)、将(1)中所得的有机相用碱调节溶液至碱性，有机层依次用饱和碳酸钠溶液和饱和食盐水溶液洗涤，干燥，40℃以下减压浓缩；

(3)、将(2)中浓缩所得的残留物在内温小于40℃、惰性气体氛围中，溶于乙酸乙酯；

(4)、保持内温小于40℃，滴加正庚烷，室温下结晶；

作为选择，向步骤(4)中加入式(I)化合物的晶种。

在某些实施方案中，步骤(1)中加入的水和反应液中的溶剂二氯甲烷体积比为0.8∶1～1.2∶1。

在某些实施方案中，步骤(1)中依次加入水和甲醇的体积比为9∶1～12∶1，萃取使用的二氯甲烷与甲醇的体积比9∶1～11∶1。