[发明专利]用于治疗纤维化和炎性疾病的含杂原子环丁烷取代基的吡啶酮衍生物

说明书

公开了一类用于治疗纤维化相关疾病的化合物，具体公开了式(I)所示化合物和其药学上可接受的盐。

发明领域

本发明涉及新的一类用于治疗纤维化相关疾病的化合物，具体涉及式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐。

发明背景

全世界范围内，组织纤维化是许多疾病致残、致死的重要原因，据相关统计证明，美国因各种疾病致死的病人，其中有45％可归于组织纤维增生相关疾病。机体器官由两部分构成：实质指器官的主要结构和功能细胞(如肝脏的实质细胞是肝细胞)，间质由间质细胞和细胞外基质(主要有胶原蛋白、蛋白聚糖、糖胺聚糖、糖蛋白和弹性蛋白)构成，分布于实质细胞之间，主要起机械支撑和连接作用。此外细胞外基质能够构成维持细胞生理活动的微环境，是细胞间信号传导的桥梁，参与多种生理病理过程，在组织创伤修复和纤维化过程中起重要作用。无论任何原因引起损伤，均可导致组织细胞发生变性、坏死和炎症反应。如果损伤较小，损伤细胞周边正常实质细胞将增生修复，这种修复可完全恢复至正常的结构和功能。然而如果损伤较大或反复损伤超出了周围实质细胞的再生能力时，间质纤维结缔组织(细胞外基质)将大量增生对缺损组织进行修复，即发生纤维化的病理改变。因此，本质上纤维化是组织遭受损伤后的修复反应，以保护组织器官的相对完整性。增生的纤维结缔组织虽然修复了缺损，但却不具备原来器官实质细胞的结构和功能。如果这种修复反应过度、过强和失控时，就会引起器官的纤维化和导致器官的功能下降。由此可见，纤维化是指由于炎症导致器官实质细胞发生坏死，组织内细胞外基质异常增多和过度沉积的病理过程。轻者成为纤维化，重者引起组织结构破坏而发生器官硬化。在各种纤维化相关疾病中，以肺纤维化和肝纤维化最为常见。

特发性肺纤维化Idiopathic Pulmonary Fibrosis(IPF)是典型的慢性，渐进并致命的纤维化间质性肺炎，其特征在于渐进呼吸困难和肺功能逐渐下降，很快会导致呼吸衰竭而死亡。2008年全世界至少有 500万人患病，2010年仅美国就有13-50万人患病，每年新增病例约48,000例，每年约4万人死于 IPF。IPF的发病率估计为4.6-7.4/100,000，每年有3–3.5万新病例被确诊。吸烟的人发病率远远大于不吸烟的人，在烟龄为(20-40年)人群中IPF发病率可达到将近2.3％。男性发病率高于女性，IPF的5年个体存活率约为20％，死亡率远远高于许多癌症，被誉为不是癌症的癌症。潜在的风险因素包括职业暴露和环境污染，如金属，动物，木屑，吸烟和霧霾。

IPF的发病机制复杂，一般认为涉及促炎和促致纤维化途径之间的互动，然而确切的机制还是一个未知数。2014年罗氏的吡非尼酮(pirfenidone)和勃林格殷格翰的nintedanib在美国首次批准，吡非尼酮的年销售高峰估计在2019年可达20亿美元。目前IPF预后诊断差，治疗方案稀缺，这两个新药的上市给了IPF疾病进展一定的信心，而且这两个药很可能可用于治疗其他纤维化疾病。但是目前广大患者还有未满足的医疗需求，所以研发更好的IPF新药日益受到重视。

发明内容

本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物、其药学上可接受的盐及其互变异构体，

其中，

X选自O、S和N(R)；

R₂选自F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、NO₂、COOH，或选自任选被1、2或3个R取代的C_1-6烷基和 C_1-6杂烷基；

R₃选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的C_1-6烷基和C_1-6杂烷基；

R₄选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO₂、CN、COOH，或选自任选被1、2或3个R取代的C_1-6烷基和C_1-6杂烷基；