[发明专利]包含抗PD-L1和抗CTLA-4抗体的共配制品的组合物

说明书

本文提供了包含抗PD‑L1和抗CTLA‑4抗体或其抗原结合片段的共配制品的组合物，以及制备和使用这类组合物的方法。在各种方面，本文提供了抗PD‑L1抗体杜伐鲁单抗(MEDI4736)和抗CTLA‑4抗体曲美木单抗的稳定共配制品。

序列表

本申请含有已经以ASCII格式电子递交的序列表并且该序列表通过引用以其全文结合在此。所述ASCII副本创建于2017年4月24日，名称为TRB7-300-WO-PCT_SL.txt并且大小为8,464字节。

背景技术

癌症仍然是主要的全球健康负担。尽管在癌症的治疗方面有所进展，但一直存在对更有效且毒性更小的疗法的未满足的医疗需要，尤其对于患有对现有治疗剂有抗性的晚期疾病或癌症的那些患者。

免疫系统，特别是T细胞介导的细胞毒性，在肿瘤控制中的作用是公认的。有越来越多的证据表明T细胞在癌症患者中控制肿瘤生长和存活，无论是在该疾病的早期和晚期阶段。然而，肿瘤特异性T细胞应答很难在癌症患者中上升和维持。

迄今为止收到显著关注的两个T细胞通路通过细胞毒性T淋巴细胞相关的抗原-4(CTLA-4，CD152)和程序性细胞死亡配体-1(PD-L1，也被称为B7-H1或CD274)发信号。

CTLA-4在活化的T细胞上表达，并随着CD28介导的T细胞活化作为共抑制剂以抑制T细胞应答。CTLA-4被认为在TCR接合之后调节初试和记忆性T细胞的早期活化幅度，并且是影响抗肿瘤免疫和自身免疫两者的中央抑制途径的一部分。CTLA-4仅在T细胞上表达，并且其配体CD80(B7.1)和CD86(B7.2)的表达主要限于抗原呈递细胞、T细胞、和其他免疫介导的细胞。据报道阻断CTLA-4信号通路的拮抗性抗CTLA-4抗体增强T细胞活化。一个这样的抗体易普利姆玛在2011年被FDA批准用于转移性黑色素瘤的治疗。另一个抗CTLA-4抗体曲美木单抗，在III期试验中测试了对于晚期黑色素瘤的治疗，但相比当时的标准治疗(替莫唑胺或达卡巴嗪)没有显著增加患者的总体存活。

PD-L1也是涉及控制T细胞活化的受体和配体的复杂系统的一部分。在正常组织中，PD-L1在T细胞、B细胞、树突状细胞、巨噬细胞、间充质干细胞、骨髓源性肥大细胞以及不同非造血细胞上表达。它的正常功能是通过与它的两个受体程序性细胞死亡-1(又称为PD-1或CD279)和CD80(又称为B7.1或B7-1)的相互作用来调节T细胞活化与耐受之间的平衡。PD-L1还通过肿瘤来表达并且在多个部位上起作用以帮助肿瘤避开由宿主免疫系统进行的检测和消除。PD-L1在宽范围的癌症中高频率地表达。在一些癌症中，PD-L1的表达与存活降低和不利预后相关联。阻断PD-L1与它的受体之间的相互作用的抗体能够在体外解除PD-L1依赖性免疫抑制效应并且增强抗肿瘤T细胞的细胞毒性活性。杜伐鲁单抗(Durvalumab)(MEDI4736)是针对人类PD-L1的能够阻断PD-L1与PD-1和CD80受体两者的结合的人类单克隆抗体。

尽管在医学治疗上有所进展，但改进癌症患者的生存率难度依然很大。组合免疫疗法有可能是有效的。然而，目前的组合疗法方法涉及单独给予个别药物。能够在单一配制品中给予多种治疗性蛋白质是有用和所希望的，例如以促进递送。然而，药物稳定性、药物纯度、药物相容性、有效剂量浓度(例如，以实现药效学和/或药代动力学参数；以避免副作用或药物毒性)、和/或相容的药学上可接受的赋形剂代表了多种药物配制品的重要考虑。因此，紧急需要多种药物产品配制品及其制备方法。

发明内容

本发明提供了一种稳健的共配制品设计空间，其中两种单克隆抗体(mAb)以不同的蛋白质浓度比率配制。将抗PD-L1抗体(例如，杜伐鲁单抗)和抗CTLA-4抗体(例如，曲美木单抗)配制成个别地稳定的配制品并混合以实现以各种抗PD-L1与抗CTLA-4浓度比率的新液体和冻干共配制品的设计空间。