[发明专利]使用靶向结缔组织生长因子的RNA复合物治疗特发性肺纤维化

说明书

在某些方面，本文提供了抑制CTGF表达并且因此可用于治疗特发性肺纤维化的RNA复合物(例如，不对称的RNA复合物，如asiRNA或细胞穿透asiRNA)。

相关申请

本申请要求2016年4月11日提交的美国临时申请号62/320,944的优先权权益，所述临时申请以引用的方式整体并入本文。

背景技术

特发性肺纤维化(IPF)的特征在于肺组织的严重和进行性瘢痕形成(纤维化)。许多人在诊断后仅存活约3至5年，并且死亡主要是由于呼吸衰竭所致。美国和欧盟的大约70,000名患者患有IPF。除肺移植外，不存在有效的治愈，其中不到1％的患者符合条件。因此，对于可有效地抑制或减轻患者的肺纤维化的新的临床有效的IPF治疗仍然存在显著需求。

若干生长因子牵涉于IPF的发病机制中。在这些生长因子中，结缔组织生长因子(CTGF)似乎牵涉于多种细胞类型转化成成纤维细胞，并损害重要的抗纤维化和促再生修复因子。CTGF水平在IPF患者的血浆、经支气管活组织检查标本和支气管肺泡灌洗液中升高。

因此，需要靶向CTGF的新的和改进的治疗剂以用于治疗特发性肺纤维化。

发明内容

在某些方面，本文提供了靶向CTGF并且可用于治疗和/或预防特发性肺纤维化(IPF)的RNA复合物。在某些方面，本文提供了包含此类RNA复合物的药物组合物和使用此类RNA复合物和药物组合物的方法。

在某些方面，本文提供了一种RNA复合物，所述RNA复合物包含与CTGF mRNA序列具有序列互补性的反义链和与所述反义链具有序列互补性的有义链。在一些实施方案中，所述RNA复合物能够抑制细胞(例如，肺泡细胞、上皮细胞、Hs68、HaCaT或A549细胞)的CTGF表达。在一些实施方案中，所述RNA复合物是不对称的短干扰RNA(asiRNA)。在一些实施方案中，所述RNA复合物是细胞穿透不对称的短干扰RNA(cp-asiRNA)。在一些实施方案中，所述RNA复合物是表1、表2、表3或表6中列出的RNA复合物。

在一些实施方案中，本文提供的RNA复合物包含化学修饰，其中所述修饰在不存在递送媒介物的情况下促进细胞膜的穿透。在一些实施方案中，所述修饰是2'-O-甲基化核苷、硫代磷酸酯键或疏水性部分。在一些实施方案中，本文提供的RNA复合物包含疏水性部分。在一些实施方案中，所述疏水性部分可以是具有疏水特性的任何化学结构。例如，在一些实施方案中，所述疏水性部分是脂质、亲脂性肽和/或亲脂性蛋白质。在一些实施方案中，所述疏水性部分是脂质，如胆固醇、生育酚，或具有10个或更多个碳原子的长链脂肪酸(例如，硬脂酸或棕榈酸)。在一些实施方案中，所述疏水性部分是胆固醇。在一些实施方案中，所述RNA复合物是表2、表3或表6中列出的修饰的RNA复合物。在某些实施方案中，所述RNA复合物不具有细胞毒性。

在某些方面，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含如所描述的RNA复合物和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，所述药物组合物被配制用于肠胃外、静脉内或口服递送。在其他实施方案中，所述药物组合物被配制用于吸入。

在某些方面，本文提供了一种抑制细胞(例如，肺泡细胞、上皮细胞、Hs68、HaCaT或A549细胞)的CTGF表达的方法，所述方法包括使所述细胞与如本文所述的RNA复合物接触。

在某些方面，如本文所述是一种抑制人受试者中的基因表达CTGF的方法，所述方法包括向所述受试者施用本文提供的RNA复合物或药物组合物。在某些方面，本文提供了一种治疗人受试者的IPF的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本文所述的RNA复合物或药物组合物。

附图说明

图1示出靶向CTGF的100种示例性asiRNA的基因沉默效率。

图2示出靶向CTGF的18种示例性asiRNA的基因沉默效率。