[发明专利]治疗酶的偶联装配体

说明书

本发明涉及偶联装配体，其中免疫球蛋白Fc区通过非肽聚合物连结部分偶联至治疗酶；并且涉及偶联装配体，其中非肽聚合物连结部分特异性地偶联至免疫球蛋白Fc；其生产方法；和包含其的组合物。

技术领域

本发明涉及治疗酶的缀合物、制备该缀合物的方法和包含该缀合物的组合物，在该缀合物中免疫球蛋白Fc区通过非肽聚合物连接部分连接至治疗酶。

背景技术

通常地，蛋白质比如治疗酶具有低稳定性并且因而容易被血液中的蛋白水解酶修饰并分解。因此，为了维持这些蛋白质的血液浓度和效能，将它们频繁地施用至患者是必要的。但是，在施用至患者的蛋白质药物大多数处于注射形式的情况下，频繁的注射以维持活性多肽的血液浓度可能使得患者遭受过度痛苦。为了解决这些问题，存在不断的努力以通过增加治疗酶的血液稳定性并以高水平维持它们的血液浓度持续较长时间段来最大化药理学功效。需要治疗酶的这种长效制剂以增加治疗酶的稳定性并同时以维持药物自身的效能处于足够高水平，以及不引起患者中的免疫反应。

具体而言，溶酶体贮积病(LSD)是由具体酶中的遗传缺陷引起的致命性紊乱，其可能引起死亡，并且替代疗法对于缺损酶的治疗是必不可少的(Frances M.Platt et al.,JCell Biol.2012Nov 26；199(5):723-34)。酶替代疗法是溶酶体贮积病的标准疗法，并且该疗法通过替代缺陷酶具有缓解现有症状或延迟疾病进展的效果。但是，由于要求每一或两周一次持续2小时至6小时的连续静脉内施用药物，患者和他们的家庭成员的日常生活可能被限制。由于用于治疗人中的溶酶体贮积病的重组酶的半衰期是非常短的——在10分钟至少于3小时的范围内，因此要求终生施用重组酶，因而引起患者的不便。因此，延长重组酶的半衰期具有高度必要性。

另外地，对于研发用于溶酶体贮积病的治疗剂存在增加的需要，这是由于如下问题：用于治疗溶酶体贮积病的酶的体内贮存位置彼此不同，治疗酶未能到达骨髓等。

发明内容

[技术问题]

本发明的目标是提供酶缀合物，在该酶缀合物中治疗酶和免疫球蛋白Fc区通过非肽聚合物连接部分连接。

本发明的另一个目标是提供用于预防或治疗溶酶体贮积病的药物组合物，其包含该酶缀合物。

本发明的仍另一个方面是提供用于制备该酶缀合物的方法。

[发明的有益效果]

本发明涉及治疗酶缀合物，并且具体地涉及如此酶缀合物：在该酶缀合物中治疗酶、非肽聚合物连接部分和免疫球蛋白Fc通过共价键连接在一起，从而具有增强的转胞吞作用、体内生物利用度、组织分布、和骨髓靶向性以及酶的体内持续时间。通过本发明制备的酶缀合物可以有效地用于治疗溶酶体贮积病(LSD)。

[附图说明]

图1示出芦荟糖苷酶(半乳糖苷酶，agalsidase)β缀合物的PK实验的结果。

图2示出芦荟糖苷酶β缀合物的体外酶活性的结果。

图3示出长效芦荟糖苷酶β缀合物的体外细胞内摄取活性的结果。

图4示出伊米苷酶缀合物的体外酶活性的结果。

图5示出加硫酶(galsulfase)缀合物的体外酶活性的结果。

图6示出艾杜糖苷酸酶缀合物的体外酶活性的结果。

[技术方案]

本发明的一方面提供酶缀合物，其中用于治疗溶酶体贮积病(LSD)的治疗酶和免疫球蛋白Fc区通过非肽聚合物连接部分连接。