[发明专利]含抗体制剂

说明书

本发明涉及稳定的含抗体的溶液制剂，其中抑制了功能性取代FVIII的双特异性抗体的Emicizumab(ACE910)的聚集体形成。具体地，本发明涉及pH 4.5至pH 6.5的上述含抗体溶液制剂，其含有20至180mg/mL的上述双特异性抗体，10mM至40mM的组氨酸‑天冬氨酸盐缓冲液，0.2至1mg/mL的泊洛沙姆188，和100mM至300mM的精氨酸。

[技术领域]

本发明涉及包含结合凝血因子IX(FIX)和/或活化的凝血因子IX(FIXa)和结合凝血因子X(FX)的功能性取代凝血因子VIII(FVIII)的双特异性抗体的制剂。

[背景技术]

已发现功能性取代FVIII的双特异性抗体，其结合凝血因子IX(FIX)和/或活化的凝血因子IX(FIXa)和结合凝血因子X(FX)(非专利文献1和2；专利文献1至3)。双特异性抗体Emicizumab(ACE910)通过功能性取代FVIII改善由于FVIII缺乏和功能障碍引起的凝血反应的减少；因此，正在对血友病A患者进行临床试验。

已经开发了许多抗体溶液制剂，迄今为止报道的高浓度抗体的溶液制剂是使用组氨酸和精氨酸的制剂(专利文献4)和使用组氨酸/天冬氨酸盐缓冲液的制剂(专利文献5)。同时，已经报道了使用组氨酸/组氨酸-HCl作为缓冲液的包含淀粉样蛋白(A)的稳定液体药物抗体制剂(专利文献6)。

然而，对于包含上述双特异性抗体的溶液制剂，尚未报道其中聚集体形成和/或具有电荷异质性的组分受到抑制的稳定溶液制剂。

[引用列表]

[专利文献]

[专利文献1]WO2005/035756

[专利文献2]WO2006/109592

[专利文献3]WO2012/067176

[专利文献4]WO2002/030463

[专利文献5]WO2011/090088

[专利文献6]WO2013/131866

[非专利文献]

[非专利文献1]Nat Med.2012；18(10):1570-74

[非专利文献2]PLoS One.2013；8(2):e57479

[发明概述]

[需要解决的问题]

本发明的目的是提供包含Emicizumab(ACE910)的稳定溶液制剂，所述Emicizumab是功能性取代FVIII的结合FIX和/或FIXa和结合FX的双特异性抗体。

[解决问题的手段]

作为实现上述目的的专门研究的结果，发明人发现了pH 4.5至6.5的溶液制剂(其包含20至180mg/mL的上述双特异性抗体，10mM至40mM组氨酸/天冬氨酸盐缓冲液，0.2至1mg/mL的泊洛沙姆188，和100mM至300mM精氨酸)可以是稳定的含抗体的溶液制剂，其中聚集体形成和/或具有电荷异质性的组分被抑制，从而完成了本发明。

具体而言，本发明提供以下：

[1]pH 4.5至6.5的抗体溶液制剂，其包含：