[发明专利]溶瘤病毒载体及其用途

说明书

本发明涉及用于治疗和预防癌症的重组病毒载体。溶瘤病毒载体包括以下一种或多种特征：通过将肿瘤抑制性微小RNA(miRNA)靶序列插入病毒基因组中限制病毒复制；破坏致癌miRNA功能；癌症微环境重塑；以及通过将蛋白酶活化的抗体并入病毒颗粒中以靶向癌细胞。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年1月27日提交的美国临时申请第62/287,619号的优先权，其内容以全文引用的方式并入本文中。

关于序列表的说明

与本申请相关的序列表是以文本格式代替纸印本提供，并以引用方式并入本申请中。含有序列表的文本文件的名称是ONCR_001_01WO_ST2.txt。文本文件是7KB，创建于2017年1月26日，且通过EFS-Web以电子方式提交。

技术领域

本发明涉及用于治疗和预防癌症的重组病毒载体。病毒载体利用以下方面中的一种或多种：通过将肿瘤抑制性微小RNA(miRNA)靶序列插入病毒基因组中限制病毒复制；破坏致癌miRNA功能；癌症微环境重塑；和/或通过将蛋白酶活化的抗体并入病毒颗粒中以靶向癌细胞。

发明背景

由于肿瘤蛋白质表达特性的异质性，目前的靶向性癌症治疗剂仅在窄范围的癌症中有效。此外，许多癌症治疗，包括现有的病毒载体、化学疗法、放射和手术缺乏选择性治疗癌细胞，同时维持正常、非癌细胞的健康和活力的特异性，并且会产生不期望的脱靶效应。因此，业内需要在多种癌症中广泛有效并且能够选择性消除癌细胞的癌症疗法。

溶瘤病毒是优先感染癌细胞的病毒并且已经被用于癌症治疗的多种临床前和临床研究中。使用溶瘤病毒会带来非特异性病毒感染健康细胞，从而导致非癌细胞和组织死亡的风险。然而，遗传操纵病毒以利用在正常组织与在癌组织中差异表达的路径、蛋白质和基因可以增加这些病毒的特异性并限制脱靶感染和细胞死亡。

微小RNA(miRNA或miR)是小的非编码内源性RNA，这些RNA通过引导其靶信使RNA降解或翻译抑制来调控基因表达。miRNA与正常细胞过程紧密相关并因此，miRNA失调会导致多种疾病，包括癌症。许多miRNA基因位于癌症相关基因组区域或脆性位点中，这进一步强化miRNA在癌症中起重要作用的证据。miRNA在癌组织中的表达与在正常组织中不同并且可与肿瘤形成具有因果关系。通过利用不同肿瘤类型中的这一差异miRNA表达，本文所述的癌症治疗剂具有广谱安全性和性能特性，其中基于一种特定miRNA或一组miRNA的表达来调控溶瘤病毒复制。此外，本文所述的溶瘤病毒还可以表达促进病毒在整个肿瘤中扩散的蛋白质，如改变调控细胞外基质的基因和蛋白质表达，由此增加其治疗性能的蛋白质。

发明概要

本发明涉及用于治疗和预防癌症的重组病毒载体。溶瘤病毒载体包含以下个别方面或其组合：通过将肿瘤抑制性微小RNA(miR)靶序列插入病毒基因组中将病毒载体复制限于癌症或肿瘤细胞；将一个或多个基因并入病毒基因组中，该病毒基因组的产物会破坏致癌miRNA和/或癌症细胞外基质的功能；以及通过将蛋白酶活化的抗体并入病毒颗粒中使载体高度选择性靶向癌症/肿瘤细胞。