[发明专利]艾塞那肽类似物的缓释偶联物

说明书

稳定化的GLP‑1激动剂的缓释偶联物藉由释放速率平衡激动剂稳定性以提供对糖尿病和相关病症每月一次或更少频率给药方案治疗的长期给药。

技术领域

本发明涉及药物递送和缓释制剂领域。更具体地，其涉及在一个月或更多的一段时间递送GLP-1激动剂稳定形式的缓释组合物。

背景技术

艾塞那肽(Exenatide)是一种具有39个氨基酸肽的GLP-1受体的强效激动剂，这使其成为具有葡萄糖调节作用的胰岛素促分泌素。其在II型糖尿病的治疗中被广泛地用作游离肽，以(阿斯利康公司(Astra-Zeneca))销售，因其2.5小时的短体内半衰期，每天注射该肽两次。人们非常希望能够延长艾塞那肽和相关GLP-1激动剂肽的半衰期，从而改善其功效，减少副作用并且减轻患者的治疗负担。

传统上通过下述多种方法中的一种或组合延长肽半衰期：(i)化学修饰肽以延缓代谢；(ii)包封以提供缓慢释放储库(depot)制剂；和(iii)与大分子偶联以缓慢清除。参见例如，Cai,等,Drug Design,Development,and Therapy(2013)7:963-970。

对肽进行化学修饰以增加半衰期生成每日一次的GLP-1激动剂，例如，利西拉肽(lixisenatide)和利拉鲁肽将肽包封成PLGA(聚乳酸共乙醇酸)微粒已经被用于生产缓慢释放制剂，以(阿斯利康公司(Astra-Zeneca))销售，其可用作每周一次的皮下注射。使用甘油三酯制剂将Bydureon的持续时间延长至每月一次给药的尝试尚未被证明成功。将GLP-1肽激动剂与Fc抗体结构域或与随机序列多肽(XTEN)偶联已经能够延长半衰期，最多只有5-6天。

在理解给药要求中便于考虑血浆半衰期，即从系统中丧失一半药物所需的时间。给药频率通过将药物水平维持在特定有效水平或之上的需要而确定。如果每个半衰期将进行一次给药，那么给药必需以有效水平2倍的初始药物水平给予；相似地，如果每两个半衰期进行一次给药，那么给药必需以有效水平4倍的初始药物水平给予。理论上，无论半衰期如何，仅通过增加各剂量给予的药物量，可以如所需进行不频繁的给药。然而，许多药物显示与高初始浓度相关的毒性，对作为半衰期函数的给药频率产生了实际的限制。大约1-2个半衰期的给药间隔是典型的。尽管已经公开了具有适合每月一次给药有效半衰期的几种GLP-1激动剂肽制剂，但是它们具有几点不足。包封微球和相变脂质制剂可能存在初始突释相(burst-phase)释放肽的缺陷，将患者暴露于最初不希望的高药物水平。可移植泵需要手术来移植和移除。

药物释放的初始突释可以通过使用共价连接的偶联物避免。尽管可溶、循环偶联物通常本身不具有足够的半衰期来支持每月一次的药物给予(人体中聚(乙二醇)的最大半衰期是约1周)，但是不可溶偶联植入物如水凝胶是合适的。之前已经公开了具有可控速率的药物释放的组合物，其中药物如艾塞那肽与各种基质通过接头共价连接，例如在美国专利8,680,315；U.S.8,754,190；U.S.8,703,907中，包括公开于U.S.8,946,405的不可溶基质以及公开于US 2014/0288190中的水凝胶(‘190)。在‘190公开的一个实施方式中，艾塞那肽与水凝胶基质连接，其中在注射入皮下空间后，水凝胶提供储库，艾塞那肽通过β-消除性切割接头从其中释放以提供药物的长期作用来源。根据定义，这类水凝胶主要由水组成，并且艾塞那肽因此在储库期间暴露于水性环境。尽管该水性环境被认为有利于维持蛋白质的复合结构，但是某些肽序列在这样的长期条件下可能会存在不稳定的缺陷。