[发明专利]施用工程化T细胞以治疗中枢神经系统中的癌症

说明书

描述了用工程化T细胞治疗癌症的改善的方法。

发明背景

已经对抗肿瘤治疗研究了基于肿瘤特异性T细胞的免疫疗法，包括使用工程化T细胞和离体扩增或选择的T细胞的疗法。在一些情况下，用于此类疗法的T细胞在体内不能保持有活性达足够长的时间段。在一些情况下，T细胞的肿瘤特异性相对较低。在一些情况下，工程化T细胞不能充分接近肿瘤。因此，本领域需要具有更有效的抗肿瘤功能的肿瘤特异性癌症疗法。

治疗中枢神经系统癌症可以特别具有挑战性。例如，高级恶性胶质瘤(MG)，包括间变性星形细胞瘤(anaplastic astrocytoma)(AA级III)和多形性胶质母细胞瘤(GBM级IV)的治疗仍然是重要的治疗挑战。目前可用的治疗选择具有有限的治愈潜力，并且在初始诊断后仅小于5％的患者存活超过五年。

发明概述

本文描述了通过向患者的脑脊液(“CSF”)施用包含T细胞(例如，CAR T细胞，肿瘤浸润性淋巴细胞(“TIL”)，TCR工程化T细胞或T细胞克隆)的组合物来治疗中枢神经系统中的恶性肿瘤的方法。T细胞包括已经通过例如导入表达期望受体的核酸分子，通过离体扩增分离的或遗传修饰的T细胞或通过离体选择从患者或供体获得的T细胞亚组或者通过这些技术中两种或更多种的组合操作的T细胞。对CNS的施用可以通过例如施用到脑室系统或脊柱的中央腔来完成。对CNS的施用在该术语在本文中使用时不同于瘤内施用(注射或输注到肿瘤本身中)和施用于通过切除肿瘤创建的腔两者。然而，本文描述的CNS施用方法可以与瘤内/或切除后腔内施用组合。

本文所述的CNS施用允许在单次输注中输注相对大体积的包含T细胞的组合物，例如1ml-2ml或更多。因此，可以在单次输注中施用数百万个T细胞。

因此，公开了治疗诊断为中枢神经系统恶性肿瘤的患者的方法，其包括将包含有效量T细胞的组合物输注到诊断为中枢神经系统恶性肿瘤的患者的解剖学区室，含有脑脊液的解剖学区室(“CSF”)中。该方法包括例如将组合物输注到脑室系统或脊髓中央管的一部分中。在公开方法的一个实施方案中，中枢神经系统恶性肿瘤包括在中枢神经系统中某处发现的原发性肿瘤或转移性肿瘤，包括脑的一部分，脊柱等。优选地，解剖学区室包含至少约50，100或150mL连续体积的脑脊液。

在本文描述的方法中输注的操作的T细胞靶向肿瘤抗原，例如表面蛋白和细胞内蛋白。所治疗的恶性肿瘤可以是原发性肿瘤或源自身体别处的癌症的继发性肿瘤。因为对脑脊液的施用允许T细胞进入超出局部注射部位的区域，所以本文所述的方法可以用于攻击和减小远离注射部位但在CNS内的肿瘤的大小。通过将TCRαβ基因导入T细胞(例如自体T细胞)，然后离体扩增T细胞来制备TCR工程化的T细胞；并将T细胞输注到患者中。输注TCR工程化的T细胞对患者赋予肿瘤反应性，所述患者的肿瘤表达适当抗原和HLA限制性元件。可以将TCR靶向到多种肿瘤抗原中的任一种，包括例如由T细胞1(MART-1)识别的黑素瘤相关抗原，糖蛋白(gp)100，癌胚抗原(CEA)，p53，黑素瘤相关抗原(MAGE-A3，和纽约食管鳞状细胞癌抗原(NYESO))。

本文描述了治疗诊断为中枢神经系统恶性肿瘤的患者的方法，包括向患者的脑脊液(CSF)中导入包含有效量T细胞的组合物。