[发明专利]用于增强超抗原介导的癌症免疫疗法效力的方法和组合物

说明书

本发明提供通过使用超抗原与免疫增强剂(例如PD‑1抗体)的组合来增强受试者中靶向癌症免疫疗法效力的方法或组合物。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2016年1月10日提交的美国临时申请序列号62/276,955的权益和优先权，其全部内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明总体涉及增强超抗原介导的癌症免疫疗法效力的方法和组合物，更具体地涉及使用阻止癌细胞逃避受试者的免疫系统的免疫增强剂的超抗原介导的癌症免疫疗法。

背景技术

根据美国癌症协会的数据，美国每年有超过一百万的人被诊断患有癌症。癌症是源于不可控的细胞增殖引起的疾病，所述细胞曾受制于自然控制但是已经转化成以不可控制的方式持续增殖的癌细胞。近些年，已经开发了许多试图利用受试者的免疫系统去发现和破坏癌细胞的免疫疗法。这些免疫疗法包括例如利用人体产生的天然分子而设计的促进人体自然防御系统的抗癌方法，或者通过施用重组分子，旨在改善、更好地靶向或恢复免疫系统功能。某些免疫疗法包括施用已知的为一般免疫系统增强剂的化合物，诸如细胞因子，例如IL-2和干扰素。虽然迄今为止开发的各种免疫疗法都显示出疗效，但它们可能有副作用，例如，脱靶活性、对施用的活性剂的过敏反应，包括可能的细胞因子风暴、因抗体结合和中和活性剂的刺激而造成的效力丧失，血细胞数减少和疲劳。

其他免疫疗法利用被称为免疫检查点抑制剂的分子，增强了对癌症的免疫应答。这种检查点抑制剂的功能是抑制癌细胞阻断免疫抑制检查点的能力，从而增强抗癌疗法的效力。第一代免疫检查点抑制剂伊匹单抗(百时美施贵宝公司的)于2011年获美国食品药物监督管理局批准，并且是能引起ADCC介导的调节性T细胞(Treg)细胞毒性的IgG1单克隆抗体。这些年来，免疫化疗：免疫疗法和化疗相结合的方法在某些癌症的治疗中已变得重要。例如，利妥昔单抗(罗氏公司的)是CD20特异性的单克隆抗体，能够清除表达CD20的细胞，并且已经成为使用利妥昔单抗治疗B细胞淋巴瘤的标准组分，例如非霍奇金淋巴瘤使用利妥昔单抗(R)、环磷酰胺(C)、羟柔红霉素(H)、长春新碱(O)和强的松(P)，称为R-CHOP。

最近，PD-1抑制剂如纳武单抗和派姆单抗已经获批，他们能够阻止PD-1和PD-L1之间的抑制信号。虽然这些药物在某些受试者中具有持久的反应，但这些药物作为单一疗法的应答率一直很低且在21％的范围内，并且在一些研究中完全应答率约为1％。

虽然目前正在努力将各种癌症疗法组合以改善受试者的预后，并且一些组合已显示出疗效的益处，但是安全性已经成为一个主要的关注点，因为联合用药可能会增强严重的副作用。例如，已报告的3级或4级的药物相关不良事件中，与仅接受单一抗CTLA-4抗体治疗的受试者相比，接受抗CTLA-4和抗PD1抗体联合用药治疗的受试者数量显著。因此，尽管在免疫疗法和肿瘤学领域取得了重大进展，但仍然需要用于治疗癌症安全有效的免疫疗法。

发明内容

近些年，已经开发了许多试图利用受试者的免疫系统去发现和破坏癌细胞的免疫疗法。虽然人类免疫系统具有消除癌细胞的潜力，但某些癌细胞具有“关闭”、“下调”或以其他方式逃避宿主免疫系统的能力，从而允许癌细胞继续生长和不受抑制地增殖。

本发明部分地基于将超抗原疗法与免疫增强剂联合可以显著增强针对受试者癌症的靶向免疫应答的发现：(a)刺激活化的T细胞信号，(b)抑制癌细胞和T细胞之间的T细胞抑制信号，(c)抑制人IgG4免疫球蛋白介导的通路导致的T细胞扩散、活化和/或活性的抑制信号，或(d)前述两种以上的组合。