[发明专利]PD-1/PD-L1蛋白/蛋白相互作用的抑制剂

说明书

本发明提供了新的式(I)化合物，其可用作PD‑1/PD‑L1蛋白/蛋白相互作用的抑制剂。

本发明提供了可用作PD-1/PD-L1蛋白/蛋白相互作用抑制剂的新化合物。

PD-1/PD-L1轴被病毒和不受控制的快速生长的细胞劫持，从而抑制免疫监视。例如，在癌症中，恶性细胞表达PD-L1，其与免疫T细胞上表达的PD1受体结合。PD-1与PD-1L的结合决定了抑制抗肿瘤免疫应答并导致T细胞衰竭的癌症患者中T细胞效应子功能的下调。在病毒性疾病中，病毒利用类似的机制破坏有效的免疫识别和应答。

目前针对PD-1/PD-L1轴的药物包括单克隆抗体。其在治疗多种类型的肿瘤方面显示出令人印象深刻的临床效果。然而，治疗性抗体表现出若干缺点，例如有限的组织和肿瘤渗透、非常长的半衰期、缺乏口服生物利用度、免疫原性以及困难和昂贵。目前针对PD-1/PD-L1轴的单克隆抗体仅在一小部分病例和肿瘤类型中引起肿瘤反应。最近，在WO2015/160641和WO2015/034820中已经描述了小分子与PD-L1的结合。然而，其中描述的化合物显示出高亲脂性(cLogP)。

高cLogP通常与广泛代谢、水溶性差、快速排泄和毒性以及降低的靶选择性相关。

因此需要PD-1/PD-L1轴靶向药物，其克服了上述缺点并且进一步导致高肿瘤反应，快速和有效地生产和可以穿透肿瘤组织并具有良好的半衰期，能够对药物诱导的免疫学不良副作用产生充分的反应。这些目的由本发明的化合物解决。

本发明提供式(I)化合物：

其中

R¹是氢原子或烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，所有这些基团可任选取代；

R¹⁰是氢原子或烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，所有这些基团可任选取代；和

z是键或C₁-C₆亚烷基、C₂-C₆亚烯基、C₂-C₆亚炔基或含有2-8个选自C、N、O和S的原子的杂亚烷基；或者

R¹和R¹⁰一并是杂环烷基或杂芳基的一部分，这两个基团可任选取代；或者

R¹⁰和z一并是杂环烷基或杂芳基的一部分，这两个基团可任选取代；或者

R¹⁰与Ar¹键合形成杂环烷基或杂芳基，其与Ar¹成环，这两个基团都可以任选取代；

Ar¹是芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，所有这些基团可以任选取代；

Ar²是亚苯基或具有5或6个环原子和1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子的杂亚芳基，其中Ar²基团未被取代或被一个R²基团取代，该R²基团优选与Ar²的碳或氮原子键合，其中碳或氮原子与Ar³基团与Ar²键合的原子和与Y基团与Ar²键合的原子相邻；

Ar³是亚苯基或具有5或6个环原子和1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子的杂亚芳基，其中Ar³基团是未取代的或被一个、两个或三个R³基团取代；

X是O、S、CHOMe、NOMe、CFH、CF₂、NH或CH₂；