[发明专利]1;3-噻唑-5-基甲基[(2R;5R)-5-{[(2S)-2-[(甲基{[2-(丙烷-2-基)-1;3-噻唑-4-基]甲基}氨基甲酰基]氨基]-4-(吗啉-4-基)丁酰基9氨基}-1;6-二苯己-2-基]氨基甲酸酯或可比司他的晶形

说明书

本发明提供式(Ia)化合物的晶形、制备式(Ia)化合物的晶形的方法以及使用式(Ia)化合物的晶形的治疗方法。

技术领域

本发明提供式(Ia)化合物的晶形，制备这种形式的方法，以及涉及使用这种形式的治疗方法。

背景技术

国际专利申请PCT/US2007/015604(公开号WO 2008/010921)描述了通过抑制细胞色素P450单加氧酶改善共同施用药物的药代动力学的化合物和药物组合物。一种这样的抑制剂是式(Ia)化合物，其国际非专利名称是可比司他：

在药物制剂的制备中，重要的是治疗剂的形式有利于方便和经济地处理和加工。因此，需要治疗剂的固体形式具有有益的性质，包括有益的物理化学性质(例如稳定性、密度和吸湿性)。

发明内容

本发明的一个实施方案提供了式(Ia)化合物的稳定晶形。具体地，提供式(Ia)化合物的晶形、制备式(Ia)化合物的晶形的方法和使用式(Ia)化合物的晶形的治疗方法。

在一个实施方案中，提供了式(Ia)化合物的晶形。在一个具体实施方案中，晶形的特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图，其包含在约(例如±0.5、±0.3、±0.2、±0.1)17.2和19.6(Cu Ka辐射，以度数2θ表示)处的峰。在进一步的实施方案中，晶形的特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图，其包含在约(例如±0.5、±0.3、±0.2、±0.1)13.5、17.2、19.6和20.8(CuKa辐射，以度数2θ表示)处的至少两个、三个或四个峰。在进一步的实施方案中，晶形的特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图，其包含在约(例如±0.5、±0.3、±0.2、±0.1)7.0,13.5,14.0,17.2,19.6,20.2,20.8和21.0(Cu Ka辐射，以度数2θ表示)处的至少两个、三个、四个、五个、六个或七个峰。

在进一步的实施方案中，晶形的特征在于基本上如表1或表2中所示的XRPD图(在实施例3中提供)。在进一步的实施方案中，晶形的特征在于基本上如图1B中所示的XRPD图。

在另一个实施方案中，晶形的特征在于差示扫描量热法(DSC)曲线，其包含在10℃/分钟的加热速度下测量时在约(例如±5、±3、±2或±1)92℃下的吸热。优选地，晶形的特征在于基本上如图2中所示的DSC曲线。

本发明的另一个实施方案提供药物组合物，其包含式(Ia)化合物的晶形和药学上可接受的赋形剂。

在进一步的实施方案中，本发明提供了制备药物组合物的方法。该方法包括将式(Ia)化合物的晶形与药学上可接受的赋形剂组合。

在另一个实施方案中，本发明提供了制备式(Ia)化合物的晶形的方法。在第一实施方案中，该方法包括：

(a)将(i)包含不吸附在一种或多种载体颗粒上的无定形形式的式(Ia)化合物的组合物和(ii)包含吸附在一种或多种载体颗粒上的式(Ia)化合物的组合物与合适的溶剂混合；

(b)将所得混合物保持在适于提供本发明的式(Ia)化合物的晶形的条件下；和任选地

(c)除去溶剂。

在第二实施方案中，该方法包括：

(a)将(i)包含不吸附在一种或多种载体颗粒上的无定形形式的式(Ia)化合物的组合物和(ii)如本文所述的晶形的种子与合适的溶剂混合；

(b)将所得混合物保持在适于提供本发明的晶形的条件下；和任选地

(c)除去溶剂。

在第二种方法的具体实施方案中，在步骤(a)中，种子的量为不吸附在一种或多种载体颗粒上的式(Ia)的无定形化合物的重量的约0.5至约10％。