[发明专利]多发性骨髓瘤中M-蛋白应答的临床评估

说明书

申请人公开了一种MOR202的抗独特型抗体，当其与人白蛋白融合时，在IFE中使抗体移位从而减轻MOR202对M‑蛋白临床评估的任何潜在干扰。

技术领域

多发性骨髓瘤(MM)是一种血液癌症，涉及恶性浆细胞的克隆扩增。MM是美国最常见的恶性浆细胞瘤和第二常见的恶性血液病。美国年龄调整发病率为每100,000人5.5例，英国的年发病率达到每100,000人中约6至7例。

背景技术

浆细胞产生免疫球蛋白(也称为γ-球蛋白)，其由连接在一起的重链(IgG、IgA、IgM、IgD或IgE)和轻链(κ或λ)组成。一种浆细胞产生一种类型的免疫球蛋白(例如，IgA κ或IgGκ)。通常，机体含有多种不同的浆细胞(“多克隆”)，因此血清中的免疫球蛋白也代表了广谱的不同形式和特异性(多克隆)。在多发性骨髓瘤的情况下，恶性细胞仅是一种或仅是少数不同的浆细胞的拷贝，并且由这种或这些细胞分泌的免疫球蛋白认为是单克隆的。

该单克隆免疫球蛋白称为M-蛋白或副蛋白，并且还可以由重链(最常见的是IgG或IgA，但也包括IgM、IgD或IgE)和轻链(κ或λ)或这些免疫球蛋白的截短形式组成。血清中M蛋白的增加用于鉴定B-细胞恶性肿瘤，例如MM。

目前多种分期系统用于诊断和监测多发性骨髓瘤的应答：a)Durie和Salmon分期系统，b)国际分期系统(ISS)和国际骨髓瘤工作组(IMWG)。Durie和Salmon分期系统涉及评估肿瘤细胞质量、升高的血清免疫球蛋白(Ig)G水平、终末器官损伤和溶骨性骨病变的特征。ISS更加强调基于β2-微球蛋白水平和血清白蛋白水平的疾病负担。IMWG考虑了分子和细胞遗传学异常，具体而言，M-蛋白随时间的减少是最重要的因素之一，并用于评估疾病的进展和治疗成功。

多发性骨髓瘤的蛋白质表现特征包括单克隆(M)-蛋白浓度(IgG、IgA、IgA、IgD)、轻链浓度(包括κ和λ)、异常的β2-微球蛋白、血清白蛋白、肌酐和血红蛋白水平的增加，以及骨髓浆细胞的发现(大于或等于5％)。可以通过多种方法实现对患者产生的蛋白质表现(例如M蛋白)的测量。测量M-蛋白的测试是24小时尿收集测试、尿蛋白电泳(UPEP)、血清蛋白电泳(SPEP)、免疫固定电泳(IFE)和无血清轻链(sFLC)测定。

CD38是在恶性浆细胞和其它淋巴细胞上表达的抗原的实例，因此，代表治疗多发性骨髓瘤和其它丙种球蛋白病的治疗靶标。归因于CD38的功能包括粘附和信号传导事件中的受体介导以及(外-)酶活性。作为一种胞外酶，CD38使用NAD+作为底物形成环状ADP-核糖(cADPR)和ADPR，而且也形成烟酰胺和烟酸-腺嘌呤二核苷酸磷酸(NAADP)。cADPR和NAADP已证明可作为Ca2+动员的第二信使。通过将NAD+转化为cADPR，CD38调节细胞外NAD+浓度并因此通过调节NAD-诱导的细胞死亡(NCID)来调节细胞存活。除了通过Ca2+的信号传导之外，CD38信号传导通过与T细胞和B细胞上的抗原-受体复合物或其它类型的受体复合物(例如，MHC分子)的交互调节(cross-talk)发生，并且以这种方式参与几种细胞应答，而且还参与IgG的转换和分泌。