[发明专利]具有作为TAAR的激动剂的活性的5-乙基-4-甲基-吡唑-3-甲酰胺衍生物

说明书

本发明涉及式(I)的化合物并且涉及其药学上适合的酸加成盐，其对痕量胺相关受体(TAAR)、尤其是TAAR1具有良好的亲和力，用于治疗某些CNS疾病。

本发明涉及下式的化合物，

并且涉及其药学上适合的酸加成盐。

在本文中所公开并且由以上式I所涵盖的化合物可以展现出互变异构性。预期的是，本发明包括该化合物的任何互变异构形式或此类形式的混合物，并且不限于在以上式中描绘的任一种互变异构形式。

现在已经发现，式I的化合物(5-乙基-4-甲基-N-[4-[(2S)吗啉-2-基]苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺)对痕量胺相关受体(trace amine associated receptor,TAAR)、尤其是TAAR1具有良好的亲和力，并且具有与现有技术的化合物相比更少的副作用。

已经在WO2011/076678和WO2012/16826中公开了小鼠TAAR1和大鼠TAAR1的类似配体。

式I的化合物及其药学上可用的加成盐拥有有价值的药理学性质。具体地，已经发现，本发明的化合物是人痕量胺相关受体1(hTAAR1)的部分激动剂。

本发明的化合物与现有技术的化合物相比具有明显的优点，所述优点是

-对人TAAR1受体的强效激动活性，

-针对多巴胺转运蛋白(DAT)的选择性，

-针对hERG离子通道的选择性，

-低两亲性矢量(amphiphilic vector)并且从而产生低的导致药物诱导的磷脂沉积(drug-induced phospholipidosis,DIPL)的风险(见下页)。

式I的化合物因此可以用作用于治疗下列各项的安全药物：抑郁症(depression)、焦虑症(anxiety disorders)、双相型精神障碍(bipolar disorder)、注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)、应激相关障碍(stress-relateddisorders)、精神病性精神障碍(psychotic disorders)如精神分裂症(schizophrenia)、神经病(neurological diseases)如帕金森病(Parkinson’s disease)、神经变性疾病(neurodegenerative disorders)如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、癫痫(epilepsy)、偏头痛(migraine)、高血压(hypertension)、成瘾(addiction)、精神药物滥用(substance abuse)和代谢性疾病(metabolic disorders)如进食障碍(eatingdisorders)、糖尿病(diabetes)、糖尿病并发症(diabetic complications)、肥胖症(obesity)、异常脂肪血症(dyslipidemia)、能量消耗和同化障碍(disorders of energyconsumption and assimilation)、体温稳态紊乱和功能障碍(disorders andmalfunction of body temperature homeostasis)、睡眠和昼夜节律障碍(disorders ofsleep and circadian rhythm)、以及心血管疾病(cardiovascular disorders)。