[发明专利]含埃索美拉唑的制剂

说明书

本发明涉及含有作为活性成分的埃索美拉唑的制剂。在本发明中，引入控释系统使得可连续呈现为活性成分的埃索美拉唑的功效。

技术领域

本发明涉及含有作为活性药物成分的埃索美拉唑(艾美拉唑，esomeprazole)的药品的设计，且更具体地，涉及用于由多个肠溶涂覆单元部分(型材，section)组成的口服制剂的药物递送系统的技术。

背景技术

根据活性药物成分(API)的调查和药品的确定进行药物的研发。在此，药品的确定称为配制。配制从选择剂型开始。

根据韩国药典(Korean Pharmacopoeia)中的分类系统，存在36种剂型；然而，剂型大体分为片剂、胶囊剂、注射液、滴眼液、外用制剂或其它半固体形式。根据API的预配制研究结果进行剂型的选择。即，在对API的溶解度、亲脂性、pKa、溶液状态下的稳定性、渗透性、体内稳定性、药代动力学(PK)等进行调查后，从能够优化API的药理作用表达的剂型中选择一种剂型。当然，在剂型的选择中，还要考虑的事情为患者的药物依从性或药物分配便利性的增加。

在选择剂型后，根据API的预配制结果，具体确定药物递送系统。例如，在选择用于口服给药的剂型(诸如制剂或胶囊剂)的情形下，若预配制结果显示API刺激胃、在小肠中被很好吸收或在胃液中不稳定，则将药物递送系统设计成延迟释放的。

当完成药物递送系统的选择后，最后通过确定添加剂的成分和量制作药品的配方。作为添加剂成分，从药物赋形剂手册(HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS)等中已知对人体无毒的物质，并且除非存在特殊环境，添加剂成分从上述物质中选择。

本发明涉及药品设计，且基本上含有作为活性药物成分的埃索美拉唑，其剂型为片剂或胶囊剂，且其具有缓释药物递送系统。然而，已知含有作为活性药物成分的埃索美拉唑的发明，其中采用肠溶涂覆口服片剂或胶囊剂形式。

例如，市售的“Nexium片剂”为含有作为活性药物成分的埃索美拉唑的肠溶涂覆的片剂。此外，韩国专利第1104349号公开了肠溶涂覆的片剂和胶囊剂，其中利用氧化镁和聚维酮通过固体分散改进“Nexium片剂”的活性药物成分的稳定性与性能的不足。

以下将说明在韩国专利第1104349号中公开的肠溶涂覆的片剂。所述肠溶涂覆的片剂通过以下方法制备。将聚维酮溶解于乙醇中，向其中添加溶解了NaOH的溶液并混合，随后添加埃索美拉唑并使其完全溶解，接着向该溶液中添加部分氧化镁并分散。将此溶液喷涂到流化床中的胶体二氧化硅和氧化镁上以制成颗粒。将此颗粒与微晶纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁混合并压片以制成片剂。使用片剂涂覆器利用HPMC涂覆制成的片剂以形成隔离层(分离层，分隔层，separating layer)，且在其上用HPMC P(HP-50)或甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物(1:1)进行肠溶涂覆。

随后，通过以下方法制备在韩国专利第1104349号中公开的胶囊剂。将聚维酮溶解于乙醇中，将氧化镁喷涂于其上，接着将其中添加埃索美拉唑并完全溶解的溶液喷涂到流化床中的白色糖球上以制成粒料(丸剂，pellet)。将该粒料用HPMC涂覆，并在其上用甲基丙烯酸酯共聚物分散液进行肠溶涂覆。用肠溶涂覆的粒料填充胶囊剂。

发明内容

由于埃索美拉唑具有酸不稳定性，因此需要被肠溶涂覆的。对于肠溶涂覆的制剂，有必要考虑将此制剂设计成使得此制剂能在小肠中快速崩解且其活性药物成分能够快速溶解和吸收。然而，韩国专利第1104349号的肠溶涂覆的片剂由于其表面积小，因此其崩解速率受到限制。在快速崩解方面，期望通过减小尺寸来增加表面积；然而，在为片剂的情形下，当考虑药物依从性和分配便利性时，尺寸减小受到限制。为此，建议肠溶涂覆的制剂由具有比片剂更宽表面积的颗粒或细粒组成。