[发明专利]对BTLA具有特异性的抗体及其用途

说明书

本发明涉及对BTLA具有特异性的抗体及其用途，尤其是用于治疗癌症。

技术领域

本发明涉及对BTLA具有特异性的抗体及其用途。

背景技术

现在已经认识到抗肿瘤免疫在癌症结果和控制中的重要性。先天性和适应性免疫保持效应细胞(例如淋巴细胞和自然杀伤细胞)，其在肿瘤细胞的情况下将正常细胞与“修饰的”细胞区分开。然而，肿瘤细胞经常能够逃避免疫识别和破坏。肿瘤逃逸的机制很多，但是在过去的十年中，共抑制分子的免疫抑制作用已成为用于想象癌症的新治疗的最有吸引力的一种。淋巴细胞的活化确实受属于B7/CD28超家族(也称为免疫球蛋白(Ig)超家族)和TNF/TNFR超家族的共刺激和共抑制分子的调节。这些信号之间的平衡决定了淋巴细胞的活化，从而调节了免疫反应。这些共刺激和共抑制分子被称为“免疫检查点”。已经进行了最广泛研究并且在临床试验中已经测试过的拮抗剂单克隆抗体(mAb)的两种共抑制分子是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4；也称为CD152)和程序性细胞死亡蛋白1(PD1；也称为CD279)。另一个免疫检查点是BTLA。BTLA(B-和T-淋巴细胞衰减剂，也称为CD272)是B7/CD28超家族的成员，并且根据在Btla-敲除小鼠中观察到的增强的T细胞应答首先被鉴定为T细胞上的抑制性受体。它的配体HVEM(疱疹病毒进入介质，也称为TNFRSR14)是另一种共信号分子家族(即TNF/TNFR超家族)的成员。HVEM已成为一种主要且复杂的共信号分子，根据参与的配体反映为以下：来自TNF/TNFR超家族(LIGHT(淋巴毒素、诱导型、与单纯疱疹病毒(HSV)糖蛋白D竞争HVEM，由T细胞表达)和淋巴毒素-α)和Ig超家族(BTLA和CD160)的配体网络和双重功能。因此，HVEM在与T细胞和B细胞上的TNF成员LIGHT(TNFSF14)结合后提供刺激信号。相反，HVEM也可以在结合BTLA或CD160时为T细胞提供抑制信号。因此，HVEM可以被视为分子开关，其能够促进T细胞中的刺激性和抑制性共信号两者。取决于相互作用的特定组合，似乎HVEM与其配体之间的信号传导可以是双向的。尽管配体结合具有复杂性，HVEM的抑制功能似乎是主要的，如HVEM-/-小鼠研究所证明的。BTLA由淋巴和骨髓细胞表达，其中外周B细胞和浆细胞样树突细胞表达特别高，CD11c+DC和初始T细胞表达较低。与CTLA-4、ICOS和PD-1类似，在活化期间在CD4+T细胞上诱导BTLA。现有技术已经描述了几种对BTLA具有特异性并抑制BTLA/HVEM相互作用的抗体(例如WO2010106051、WO2011014438、WO2008076560和WO2014184360)。

发明简述

本发明涉及对BTLA具有特异性的抗体及其用途。具体地，本发明由权利要求所定义。

发明详述

本发明人现在表征了一种新的对BTLA具有特异性的单克隆抗体(即629.3mAb)，其不抑制BTLA/HVEM的相互作用，但仍令人惊讶地抑制BTLA的活化。因此，抗体因此代表刺激免疫应答的新方式，特别是用于在有需要的受试者中增加Vγ9Vδ2T细胞的增殖。此外，由于629.3mAb可独立于HVEM结合BTLA，该抗体可有利地通过活化Vγ9Vδ2T细胞用于治疗HVEM阴性癌症。

如本文所用，术语“BTLA”具有其在本领域中的一般含义，并且表示“B和T淋巴细胞衰减剂”的缩写。特别地，术语BTLA是指具有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的人BTLA。

SEQ ID NO:7:BTLA亚型1前体(智人):