[发明专利]作为疟原虫天冬氨酸蛋白酶V抑制剂的亚氨基噻二嗪烷二氧化物衍生物

说明书

一系列式(I)的3‑亚氨基‑5‑甲基‑1,2,4‑噻二嗪烷1,1‑二氧化物衍生物，其在5‑位被苯基部分取代，所述苯基部分又被含有至少一个氮原子的任选取代的稠合双环杂芳族环体系间位取代，作为疟原虫天冬氨酸蛋白酶V活性的选择性抑制剂，有益于作为药剂、尤其是在治疗疟疾中作为药剂。

本发明涉及一类杂环化合物，并且涉及它们在治疗中的用途。更特别地，本发明涉及药理学活性的取代的亚氨基噻二嗪烷二氧化物衍生物。这些化合物是疟原虫天冬氨酸蛋白酶(plasmepsin)V活性的强效和选择性抑制剂，因此有益于作为药物、特别是在治疗疟疾中作为药物。

疟疾是由疟原虫(Plasmodium)属寄生虫引起的、蚊子传播的传染病，具有破坏性后果。在2010年，据报道估计有2亿2500万个病例，其中61万至97万1千例死亡，其中约80％发生于撒哈拉以南非洲地区，主要是幼儿(5岁或以下)。

据报道，天冬氨酰蛋白酶疟原虫天冬氨酸蛋白酶V对恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)寄生虫的生存力是关键的，并因此被提议作为代表用于发现抗疟药物的有吸引力的靶酶(参见I.Russo等人,Nature,2010,463,632-636和B.E.Sleebs等人,J.Med.Chem.,2014,57,7644-7662)。

根据本发明的化合物是疟原虫天冬氨酸蛋白酶V活性的强效和选择性抑制剂，因而有益于治疗疟疾。

此外，根据本发明的化合物可以有益于作为用于开发新的生物测试和寻找新的药理学试剂的药理学标准。因此，本发明的化合物可以作为放射性配体用在检测药理学活性化合物的测定中。

WO 2008/103351、WO 2006/065277和WO 2005/058311描述了一组称为天冬氨酰蛋白酶抑制剂的杂环化合物。这些出版物中描述的化合物也被声称在特别治疗疟疾的抑制用于疟原虫天冬氨酸蛋白酶(特别是疟原虫天冬氨酸蛋白酶I和II)的方法中是有效的。然而，在任何这些出版物中没有明确表明其中描述的化合物可能在抑制疟原虫天冬氨酸蛋白酶V活性的方法中有效。

本发明提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐:

其中

Z表示包含环A和环B的稠合双环杂芳族环体系，其中

环A是直接连接到上述式(I)中所示的苯环上的不饱和的五元环或六元环；

环A含有至少一个氮原子；

环B是稠合至环A的不饱和的五元环或六元环；

所述稠合双环杂芳族环体系Z任选含有一个、两个或三个另外的选自氮、氧和硫的杂原子，其中不超过一个是氧原子或硫原子；且

所述稠合双环杂芳族环体系Z任选被一个或多个取代基取代；

R¹表示C_1-6烷基；且

R²、R³和R⁴独立地表示氢或卤素。

根据本发明的化合物包括在WO 2008/103351、WO 2006/065277和WO 2005/058311的最宽泛的范围内。然而，在那些出版物中没有具体公开如上定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐。

本发明还提供了用于治疗的如上文所定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。

本发明还提供了用于治疗和/或预防疟疾的如上文所定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。

本发明还提供用于治疗和/或预防疟疾的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用有效量的如上所定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。