[发明专利]治疗MPS I-相关失明的AAV-IDUA载体

说明书

本发明涉及向受试者角膜递送α‑L‑艾杜糖醛酸酶的病毒载体及采用所述病毒载体治疗和预防受试者因粘多糖贮积症I型引发的角膜浑浊和失明。

优先权声明

本申请要求2016年2月22日提交的序列号为62/298,126的美国临时申请的权益，通过引用，该临时申请全文纳入本申请中。

技术领域

本发明涉及向受试者角膜递送α-L-艾杜糖醛酸酶的病毒载体及采用所述病毒载体治疗和预防受试者因粘多糖贮积症I型引发的角膜浑浊和失明。

背景技术

粘多糖贮积症I型(MPS I)是编码α-L-艾杜糖醛酸酶(IDUA)的基因无效突变或无义突变引发的一种常染色体隐性溶酶体贮积症，α-L-艾杜糖醛酸酶是普遍存在的分解粘多糖(GAG)的细胞内分泌酶。缺乏功能IDUA时，GAG会在溶酶体内积聚，破坏脂质、糖和蛋白质正常的细胞内转运，导致多系统终末器官损伤。MPS I的发病率是大约10万分之一，该疾病的特征有肝脾肿大、心功能不全、骨和关节畸形、侏儒症、智力迟钝及严重的神经系统问题，通常导致患者不到10岁即死亡。其它症状包括听力损失、关节僵硬，及角膜浑浊，导致视力减退(Aldenhoven等人,Blood 125(13):2164(2015))。

目前MPS I的治疗包括静脉注射IDUA酶替代治疗(ERT)已经证明，该方法可减少轻度MPSI患者的肝脾肿大，并改善其心功能、肺部症状和运动性。更具前景的治疗方法依赖于异基因造血干细胞移植(HSCT)，该方法过去20-30年已经用于MPS I患者。已经证明，HSCT在改善认知功能、减少肝脾肿大、预防缺血性心脏病及延长患者寿命(某些情况下可延长几十年)方面非常成功。当采用清髓性化疗和脐带血捐献时，临床结果最佳，而且结果与持续的供体嵌合程度有关。第三种MPS I治疗方法依赖于腺-相关病毒(AAV)IDUA基因添加策略，该方法仍处于临床前评估阶段。人们通过几种途径施用，包括颈动脉、实质内、室内和鞘内施用，采用鼠、猫和犬MPS I模型探索了中枢神经系统靶向AAV-IDUA基因治疗方法(Janson等人,Neurosurgery 74(1):99(2014)；Wolf等人,Neurobiol.Dis.43(1):123(2011)；Hinderer等人,Mol.Ther.22(12):2018(2014))。这些基因治疗研究独立报道了组织学、生物化学方面，特别是认知方面得到了改善，同时并未观察到与IDUA-相关的毒性。但是，ERT、HSCT和AAV CNS-靶向或全身基因治疗具有共同的缺点：即其无法治疗特殊隔室，包括关节和眼睛的MPS I-相关疾病。

至于眼睛问题，大约90％MPS I儿童患者因角膜浑浊导致视力减退，角膜浑浊是因为存在异常的空泡基质细胞(Huang等人,Exp.Eye Res.62(4):377(1996))。MPS I人类患者角膜的详细分析表明其存在软骨素和硫酸皮肤素GAG积聚，改变了胶原纤维的均匀分布、组织和尺寸(Alroy等人,Exp.Eye Res.68(5):523(1999)；Fahnehjelm等人,ActaOphthalmol.Scand.84(6):781(2006))。通过角膜移植治疗MPS I儿童的角膜盲，但是，近年来，由于这种治疗方法的排斥率非常高，因此，这种方法未能成为标准实践方法。相反，HSCT独立报告已经表明，HSCT方法能够稳定、改善及某些情况下恢复角膜透明性(Fahnehjelm等人,Acta Ophthalmol.Scand.84(6):781(2006)；Hobbs,Lancet 2(8249):735(1981)；Hoogerbrugge等人,Lancet,345(8962):1398(1995)；Vellodi等人,Arch.Dis.Child.76(2):92(1997)；Gullingsrud等人,Ophthalmology,105(6):1099(1998)；Souillet等人,Bone Marrow Transplant 31(12):1105(2003))。

本发明提供在角膜内表达IDUA的病毒载体及治疗或预防MPS I-相关角膜浑浊和失明的方法。