[发明专利]抗TNFα抗体及其功能片段

说明书

本发明涉及能够与肿瘤坏死因子α(TNFα)结合的抗体分子及其功能片段，涉及它们的制备方法并且涉及它们的治疗用途。

技术领域

本发明涉及能够与肿瘤坏死因子α(TNFα)结合的抗体分子及其功能片段，涉及它们的制备方法并且涉及它们的治疗用途。

背景技术

TNFα是一种同三聚体促炎细胞因子，由免疫系统细胞释放并与之相互作用。还已经证实的是，TNFα在许多人类疾病中表现出上调，包括慢性疾病，例如类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和多发性硬化症。

已提出用于预防和治疗内毒素性休克的针对TNFα的抗体(Beutler等，Science，234，470-474，1985)。Bodmer等人(Critical Care Medicine，21，S441-S446，1993)和Wherry等人(Critical Care Medicine，21，S436-S440，1993)讨论了抗TNFα抗体治疗脓毒症休克的治疗潜力。Kirschenbaum等人也讨论了抗TNFα抗体在治疗脓毒症休克中的用途(Critical Care Medicine，26，1625-1626，1998)。使用抗TNFα单克隆抗体能够有效地治疗胶原诱导的关节炎(Williams等(PNAS-USA，89，9784-9788，1992))。

在Feldman等人(Transplantation Proceedings，30，4126-4127，1998)、Adorini等人(Trends in Immunology Today，18，209-211，1997)和在Feldman等人(Advances inImmunology，64，283-350，1997)中讨论了抗TNFα抗体在治疗类风湿性关节炎和克罗恩病中的用途。先前在这种治疗中使用的TNFα抗体通常是嵌合抗体，例如美国专利号5,919,452中所述的那些。

在现有技术中已经描述了针对TNFα的单克隆抗体。Meager等人(Hybridoma，6，305-311，1987)描述了针对重组TNFα的鼠单克隆抗体。Fendly等人(Hybridoma，6，359-370，1987)描述了针对重组TNFα的鼠单克隆抗体在界定TNF上中和表位中的用途。此外，在国际专利申请WO 92/11383中，公开了特异性针对TNFα的重组抗体，包括CDR移植抗体。Rankin等人(British J.Rheumatology，34，334-342，1995)描述了这种CDR移植抗体在治疗类风湿性关节炎中的用途。美国专利号5,919,452公开了抗TNFα嵌合抗体和它们在治疗与TNFα有关的病理中的用途。进一步的抗TNFα抗体公开于Stephens等人(Immunology，85，668-674，1995)、Drugs in RD，Vol.4 No.3，2003，第174-178页、EP2623515 A1、WO 2012/007880A2、WO 2015/144852 A1、WO 2015/065987 A1、GB-A-2 246 570、GB-A-2 297 145、US 8,673,310、US 2014/0193400、EP 2 390 267 B1、US 8,293,235、US 8,697,074、WO 2009/155723 A2和WO 2006/131013 A2中。

与高变区或CDR的来源抗体相比，现有技术的重组抗TNFα抗体分子通常对TNFα具有降低的亲和力。所有目前市售的TNFα抑制剂以每周或更长的间隔作通过静脉或皮下推注施用，导致高起始浓度，其直至下一次注射前稳定下降。