[发明专利]抗癌剂INDOTECAN和INDIMITECAN的前药

说明书

茚并异喹啉拓扑异构酶I(Topi)抑制剂是一类新型抗癌剂。本发明公开了当前在临床试验中作为潜在癌症治疗的两种茚并异喹啉化合物的一系列前药。

相关申请的交叉引用

本美国专利申请与2016年2月4日提交的美国临时专利申请序列号62/291,292相关，并要求该临时申请的优先权权益，其内容特此通过引用整体并入本公开。

政府权利

本发明受政府支持在美国国立卫生研究院授予的资助CA089566和CA023168下完成。美国政府对本发明享有一定的权利。

技术领域

本发明总体上涉及作为癌症治疗剂的新型化合物，并且尤其涉及抗癌剂indotecan(LMP400)和indimitecan(LMP776)的前药。本文描述的发明还涉及使用那些前药治疗癌症患者的方法。

背景技术

该部分介绍了可以帮助促进更好地理解本公开的各方面。因此，应从这个角度来阅读这些陈述，而不应将其理解为承认是或不是现有技术的内容。

拓扑异构酶是解决了复制、转录和其它核过程中DNA超螺旋相关拓扑问题的泛在酶。人拓扑异构酶I(Top1)通过该酶对DNA磷酸二酯的亲核攻击而裂解DNA单链以形成“裂解复合物”，其中断开的DNA链的3’端与该酶共价连接(方案1)(Staker,B.L.等，TheMechanism of Topoisomerase I Poisoning by a CamptothecinAnalog.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2002,99,15387-15392)。然后断开(易断)链在未断开链周围进行“受控旋转”以放松DNA超螺旋张力并去除超螺旋。当易断链的5’端进行对磷酸酪氨酸-DNA磷酸二酯的亲核攻击以重新连接DNA并释放该酶时，催化循环结束。

将Top1抑制剂分类为抑制DNA裂解反应的Top1阻遏物和抑制DNA重新连接反应的Top1毒物(方案1)。Top1在癌细胞中过表达并且DNA损伤响应在一些人肿瘤中有缺陷。因此稳定“裂解复合物”的Top1毒物已经开发作为化学治疗剂。Top1毒物引起的癌细胞死亡机制涉及DNA-药物-Top1三元复合物中DNA复制叉与DNA裂解位点的碰撞，导致双链断裂和细胞死亡(Pommier,Y.,Nat.Rev.Cancer 2006,6,789-802)。

方案1

图1示出了代表性Top1毒物(Wall,M.E.等，J.Am.Chem.Soc.1966,88,3888-3890)。喜树碱(Camptothecin)(1)是以Top1作为其唯一细胞靶标的天然产物。虽然拓扑替康(topotecan)(2)和伊立替康(irinotecan)(3)经美国食品和药品监督管理局(FDA)批准用于癌症治疗，但喜树碱衍生物具有几个主要缺点，包括水溶性差、剂量限制性毒性和由内酯水解和随后的羟基酸与血浆蛋白结合导致的生物利用率限制。这些限制促使人们寻找非喜树碱Top1抑制剂作为抗癌剂。对其细胞毒性性质的比较(COMPARE)算法分析(Paull,K.D.等，J.Natl.Cancer Inst.1989,81,1088-1092)显示与其它已知Top1毒物，包括喜树碱(1)和临床上有用的抗癌药物拓扑替康(2)非常相似后，发现了NSC314622(4)的Top1毒活性。