[发明专利]对免疫检查点抑制剂抵抗性肿瘤的T细胞输注疗法的预处理药物

说明书

本发明提供对免疫检查点抑制剂抵抗性肿瘤的治疗相关的技术。该技术是在对免疫检查点抑制剂抵抗性肿瘤的T细胞输注疗法中，通过用于在投予对抗原特异性的T细胞之前投予的医药组合物来实现的，该医药组合物含有：在疏水化多糖纳米凝胶搭载有包含源自上述抗原的CD8阳性细胞毒性T细胞识别表位和CD4阳性辅助T细胞识别表位的长链肽抗原或蛋白质抗原的抗原搭载纳米凝胶。

技术领域

本发明涉及提高对免疫检查点抑制剂抵抗性肿瘤的T细胞输注疗法的效果的预处理药物。

背景技术

T细胞在肿瘤免疫应答中发挥重要的作用。T细胞介由在细胞表面表达的T细胞受体(TCR)，识别作为抗原提呈细胞(树突状细胞、巨噬细胞等)的细胞表面上的与主要组织相容性基因复合体(MHC)的复合体提呈的来自抗原蛋白的表位肽。将该反应称作抗原刺激。在抗原刺激的同时，通过存在于T细胞表面的膜蛋白CD28和抗原提呈细胞上的膜蛋白质CD80或CD86结合，而建立共刺激信号。通过抗原刺激的TCR信号和共刺激信号同时输入，由此T细胞被适当活化。

相对于此，为了不使T细胞的作用过度，具有被称为免疫检查点的控制机构。膜蛋白质CTLA-4在活化T细胞中表达，与抗原提呈细胞的CD80或CD86结合。其结果，妨碍CD28与CD80、或CD28与CD86之间的结合且阻碍共刺激信号的成立，并且在T细胞内输入抑制信号。在抑制性T细胞表达的CTLA-4通过与抗原提呈细胞上的CD80或CD86结合，具有抑制抗原提呈细胞的活性的作用。通过这样的作用，CTLA-4可以挥发作为抑制T细胞的作用的免疫检查点分子的功能。

在T细胞的活性化时表达增强的膜蛋白质PD-1是免疫检查点分子的一种。作为与PD-1结合的配体，已知有PD-L1。PD-L1在大量肿瘤细胞和被活化的免疫细胞中表达。PD-L1一旦与T细胞上的PD-1结合，通过PD-1信号，抗原刺激时的TCR信号被抑制。其结果，T细胞的细胞因子产生和细胞杀伤活性降低。PD-1信号具有抑制T细胞的增殖和生存的作用。

CTLA-4、PD-1和PD-L1这样的免疫检查点分子减弱了肿瘤特异性的T细胞的作用。其结果，成为肿瘤逃避免疫的主要原因之一。通过抑制CTLA-4、PD-1或PD-L1的作用，能够恢复肿瘤特异的T细胞的作用，强化免疫对肿瘤的攻击。在各种人类癌症中，评价了抑制剂对于免疫检查点分子的有用性。CTLA-4抑制抗体和PD-1抑制抗体在难治性的黑色素瘤、肺癌和肾细胞癌的患者中，显示肿瘤缩小、生存期间延长等优异的治疗效果。但是，在任意一种癌症中，治疗效果也仅限于约2～3成。众多癌症患者对免疫检查点抑制剂具有抵抗性。对于对免疫检查点抑制剂有抵抗性的癌症患者有效的治疗法的开发成为癌症医疗中重要的课题。

使用体外试验系，发现了对免疫检查点抑制剂抵抗性肿瘤有效的治疗法的候补。在将小鼠黑色素瘤细胞株B16F10、小鼠前列腺癌细胞株TRAMP-C2、或小鼠大肠癌细胞株CT26在野生型小鼠中皮下移植的非临床肿瘤模型中，在以抗CTLA-4抗体单剂没有确认到明确的治疗效果的条件下，溶瘤病毒(新城疫病毒)的肿瘤内给药和抗CTLA-4抗体的并用疗法显示出治疗效果(非专利文献1)。在将小鼠黑色素瘤细胞株B16F10或小鼠大肠癌细胞株CT26皮下移植到野生型小鼠的非临床肿瘤模型中，在以抗PD-1抗体单剂没有确认到明确的治疗效果的条件下，用辐射线和STING激动剂处理的GM-CSF基因导入肿瘤细胞疫苗和抗PD-1抗体的并用疗法显示出治疗效果(非专利文献2)。在将小鼠乳癌细胞株4T1皮下移植到野生型小鼠的非临床肿瘤模型中，在以抗CTLA-4抗体和抗PD-1抗体的并用疗法没有确认到明确的治疗效果的条件下，DNA甲基化抑制剂、HDAC抑制剂、抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体的4剂并用疗法显示出治疗效果(非专利文献3)。在将表达人Her2抗原的小鼠肉瘤细胞株24JK皮下移植到人Her2转基因小鼠的非临床肿瘤模型中，在以抗PD-1抗体单剂没有确认到明确的治疗效果的条件下，导入对人Her2的嵌合抗原受体(CAR)基因的T细胞输注和抗PD-1抗体的并用疗法显示出治疗效果(非专利文献4)。