[发明专利]N-(4;5-双甲磺酰基-2-甲基苯甲酰基)胍盐酸盐和N-(4;5-双甲磺酰基-2-甲基苯甲酰基)胍盐的结晶变体

说明书

本发明涉及新型的N‑(4,5‑双甲磺酰基‑2‑甲基苯甲酰基)胍盐酸盐的结晶变体，新型N‑(4,5‑双甲磺酰基‑2‑甲基苯甲酰基)胍盐和它们的结晶变体和其制造方法和药物制剂。

技术领域

本发明涉及新型的N-(4,5-双甲磺酰基-2-甲基苯甲酰基)胍盐酸盐的结晶变体(crystalline modification)，新型的N-(4,5-双甲磺酰基-2-甲基苯甲酰基)胍盐，它们的结晶变体和其制造方法和其药物制剂。

发明背景

Rimeporide,N-(4,5-双甲磺酰基-2-甲基苯甲酰基)胍，具有以下化学结构：

Rimeporide是普遍存在的钠-氢反向转运体1(NHE-1)的有效的和选择性抑制剂，并且因此具有许多生理作用。WO 2009/135583 A1表明Rimeporide可用作用于治疗医学适应症(例如胰岛素抵抗、糖尿病2型、代谢综合症、糖尿病肾病和/或周围神经病变)的活性成分(Lupachyk S等，2014，J Diab Mellitus)，用于增强胰岛素敏感性并且保持或增加与其相关的β-细胞补偿疾病。

此外，Rimeporide在介导心肌缺血/再灌注损伤(初始专利申请)中发生的损伤方面是关键的，并且也是心脏肥大的重要中介物。Rimeporide已经在DMD和扩张型心肌病(杜氏肌营养不良)的动物模型中(Bkaily等.2015.J Mol and Cell Cardiology；Chahine等,2005.Can.J.Physiol.Pharmacol；Porte Thomé等.,2015,Neuromusc Disorders)证实具有良好的心脏保护作用，其可用于治疗心肌病。此外，在DMD的动物模型中，Rimeporide已经显示可以预防骨骼肌、心脏和横膈膜中炎症和纤维化的长期积累，并且被认为有益于治疗神经肌肉疾病，包括杜氏肌营养不良、贝克肌营养不良、Emery Dreifuss肌营养不良、肌强直性营养不良、肢带肌营养不良、RyR1型肌营养不良，以及一般与扩张型心肌病相关或不相关的任何形式的肌营养不良/萎缩。

NHE1在肿瘤微环境中具有组成型活性，异常调节pH稳态并改变癌细胞的存活、分化和增殖，从而使它们成为致瘤的。NHE1已显示有助于转化细胞的生长和转移。Karki等(JBio Chem，2011)已经确定B-Raf与NHE1活性相关并且刺激NHE1活性，并且B-RafV600E还增加了NHE1活性，其提高细胞内pH，表明Rimeporide可在黑素瘤中具有活性。其他作者已经提出NHE-1抑制剂例如Rimeporide可以是多种恶性肿瘤中真正有效的抗癌剂，所述恶性肿瘤包括乳腺癌、结直肠癌、NSCLC(非小细胞肺癌)、胶质母细胞瘤和白血病(Harguindey等，JTrans Med，2013)。为克服多重耐药性，Rimeporide可与其他化疗结合使用，如喜树碱、长春碱、阿霉素、吉西他滨、紫杉醇(Reshkin等，Clin Cancer Res，2003)卡立伯来德和顺铂或依托泊苷(Harguindey等，J Trans Med，2013)。Rimeporide还可以与化疗药物和抗血管生成剂(Pouysségur等.,Nature,2006；Gao等.,Leuk Res,2011)联合使用，例如阿霉素、顺铂、紫杉醇(Reshkin等.,Clin Cancer Res,2003)和喜树碱，以及更通常地与MAPK抑制剂、MEK抑制剂、JNK抑制剂(Lin等.,Exp.Cell.Re 2011)联合使用以促进细胞凋亡。

在肾脏疾病中，NHE-1抑制剂消除了血管紧张素II诱导的足细胞凋亡(Liu Y.等,JPharmacol Sci,2013)，表明Rimeporide也可以有益于治疗肾病综合征，例如局灶性节段性肾小球硬化症、糖尿病肾病(Li等.,J Diab Res.2015)和一般地在进展性肾功能损害中。