[发明专利]脱环氧埃坡霉素衍生物制剂、制备及其治疗肿瘤的应用

说明书

本申请公开了一种脱环氧埃坡霉素衍生物的药物制剂，尤其涉及化合物减低过敏源和毒性的制剂剂型；还涉及用于治疗肿瘤的应用，尤其是对其他常规化疗药物有抗性无效的实体肿瘤中的应用，以及单独或联合其他肿瘤药物或辅助药物用于治疗癌症的应用。

技术领域

本申请涉及一种脱环氧埃坡霉素衍生物药物制剂的制备方法及药物制剂在治疗癌症中的应用，尤其涉及该类化合物药物制剂的制备方法、单独用药或与其它肿瘤药物进行联合使用治疗癌症，特别是晚期乳腺癌的临床应用。

背景技术

全球每年新诊断的癌症患者为1400多万，癌症已成为对人类的危害非常严重的常见病、多发病。由于癌症的早期诊断和治疗还没有达到令人满意的程度，大多数癌症患者经过手术或放疗后，仍会复发或转移到全身，需要接受全身治疗。目前，用于全身治疗、特别是治疗中晚期癌症患者的主要手段仍以化学药物治疗为主，对于既往接受过大剂量蒽环类抗生素和紫杉类治疗的晚期乳腺癌患者而言，目前除已批准的卡培他滨和吉西他滨外，可以选择的治疗药物很少，且吉西他滨在二线或三线背景下的应用不明确。其它药物包括长春瑞滨、贝伐单抗+紫杉醇、顺铂、卡铂、依托泊甙、长春碱以及很少应用的氟尿嘧啶注射液，但几乎未有证据提示其产生了显著疗效。因此开发安全和有效的小分子抗癌药物仍是各国积极寻找的癌症治疗方法和途径。

埃坡霉素A(EpoA)和埃坡霉素B(EpoB)为聚酮化合物衍生的16元大环内酯新型化合物，最初从土壤细菌Sorangiumcellulosum菌株So ce90中分离出来，其结构式如下所示。它们为最先被分离，合成并确证的埃坡霉素，(Hofle et al.，1996，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.35(13/14)：1567-1569；Gerth et al.，1996.J.Antibiotics 49(6)：560-563)。聚酮化合物在自然界存在于多种生物体中，由聚酮化合物合成酶PKS(polyketide synthase)合成。

埃坡霉素对治疗癌症有巨大的潜能。虽然在结构上不相似，但埃坡霉素的作用机理和主流化疗药物紫杉醇(paclitaxel)极为相似，即诱导微管蛋白聚合、稳定微管组装。这些化合物表现出对不同癌细胞系的强大细胞杀伤力。特别是，它们对具有多药耐药性(MDR)的肿瘤细胞系，尤其是对耐紫杉的肿瘤细胞系，显示出引人注目的效果(Altmann et al.，2000.Biochem.Biophys.Acta.1470(3)：M79-91；Bollag et al.，Cancer Res.55(11)：2325-2333)。

虽然埃坡霉素化合物具有显著的治疗学性质，但由于某些性质方面的原因，他们在药物配制和临床应用方面对技术人员而言还存在一些困难，本申请式I化合物可以安全的进行调剂并可以通过注射进行给药。许多抗癌药具有与毒性有关的作用，由于毒性，许多有效的抗癌药的治疗受到局限，因此本领域致力于通过合适的制剂配方、给药方法或给药剂量以减少或避免与抗癌药物相关的毒性，从而获得可临床使用的有效抗癌药物。

发明内容

本申请包含了一种用于治疗肿瘤的脱环氧埃坡霉素非肠道用药的药物制剂和应用。

本申请的方法和制剂描述了一种用于包含了脱环氧埃坡霉素式I的制剂及其制备方法。

脱环氧埃坡霉素衍生物在水性介质中具有非常低的溶解度，并在与水性介质接触后会迅速析出或降解，难于进行制备。本申请的药物制剂解决了这个问题。

根据一个方面，本申请提供了一种药物制剂，其包含作为脱环氧埃坡霉素衍生物的式I化合物的晶体和赋形剂，所述赋形剂由醇(如乙醇)和至少一种(例如一至三种)增溶剂分别以一定比例混溶，其中醇(如乙醇)20-50％(v/v)，每种增溶剂可分别为5-50％(v/v)：

式I中，R₂＝CH₃或H。