[发明专利]有机化合物的盖伦制剂

说明书

本发明涉及适用于儿科或者需要低的个体配量或遇到吞咽困难(例如由于疾病或由于年龄)的其他患者的、包含1:1摩尔比的沙库巴曲和缬沙坦(优选是所谓的血管紧张素受体中性溶酶抑制剂(ARNI)LCZ696的形式，其为沙库巴曲、缬沙坦和钠离子的复合盐水合物)的固体单位口服剂型、所述固体剂型的制备和有关使用所述剂型的疗法的本发明实施方案。

发明领域

本发明涉及适用于儿科或者需要低的个体配量或遇到吞咽困难(例如由于疾病或由于年龄)的其他患者的、包含1:1摩尔比的沙库巴曲(sacubitril)和缬沙坦(优选是所谓的血管紧张素受体中性溶酶抑制剂(ARNI)LCZ696的形式，其为沙库巴曲、缬沙坦和钠离子的复合盐水合物)的固体单位口服剂型、所述固体剂型的制备和有关使用所述剂型的疗法的本发明实施方案。

发明背景

LCZ696：NEP抑制剂前药沙库巴曲(AHU377,(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯，也称为N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯；IUPAC名称4-{[(1S,3R)-1-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基}-4-氧代丁酸)与缬沙坦(一种已知的血管紧张素受体阻断剂(ARB))一起形成钠盐水合物复合物，称为LCZ696，其包含阴离子形式的沙库巴曲和缬沙坦、钠阳离子和水分子，摩尔比分别为1:1:3:2.5(在固态晶体的不对称单元晶胞中比例为6:6:18:15)，其示意性地以下式存在：

所述复合物还通过以下化学名提及：三钠[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸根-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基负离子)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸根]半五水合物或者十八钠六(4-{[(1S,3R)-1-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基}-4-氧代丁酸根)六(N-戊酰基-N-{[2'-(1H-四唑-1-负离子-5-基)[1,1'-联苯]-4-基]甲基}-L-缬氨酸)—水(1/15)(IUPAC命名法)。

摄入LCZ696产生了1:1摩尔比的沙库巴曲(为中性溶酶(中性内肽酶24.11，NEP)抑制剂(NEPi)前药，其转化为活性形式LBQ657(2R,4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸)和缬沙坦(提供血管紧张素II 1型(AT1)受体的抑制)的全身暴露。

沙库巴曲和缬沙坦的组合、特别是LCZ696及其制剂以前已经在WO 2003/059345、WO 2007/056546和WO 2009/061713中公开，这些文献引入本文作为参考。

作用模式：中性溶酶抑制导致生理学活性的利尿钠肽(NPs)、包括心房尿钠肽(ANP)的水平增加。NPs通过激活利尿钠肽受体A(NPR-A)及其第二信使环GMP(cGMP)介导其心血管作用，产生强效的血管舒张、尿钠增多、利尿、通过减少肾素和醛固酮释放而导致的肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)抑制、交感神经驱动减少以及对血管内皮和平滑肌细胞的抗增殖和抗肥大作用。血管紧张素受体阻断剂(ARB)组分提供了AT1受体拮抗作用，防止血管紧张素II的有害作用和由此降低外周血管阻力。通过提供双重和潜在互补的有益效果，LCZ696可为心血管和肾脏疾病患者提供临床益处。

沙库巴曲和缬沙坦的组合、特别是LCZ696的用于治疗患有各种心血管和/或肾脏疾病的患者的各种用途已经在例如WO 2003/059345、WO 2007/056546、WO 2012/027237、WO2014/029848、WO 2015/030711和WO 2015/028941中记载。