[发明专利]用于在流感病毒感染中使用的芳基取代的嘧啶

说明书

本发明涉及具有式(I)的结构的化合物，这些化合物可用于治疗或抵抗流感感染。

流感是一项严重的公共健康问题，人群体中发病率高，从而导致定期的大规模发病率和死亡率。流感是一种引发急性发热性疾病的高度传染性的空气传播疾病。就严重性而言，全身性症状从轻度疲劳到呼吸衰竭和死亡变化。根据WHO，每年流行病的平均全球负担可达约10亿病例，严重疾病300万至500万病例，并且每年死亡300,000-500,000病例。每年，流感病毒在人类中流行，通常影响所有年龄组的5％-20％的人口，在严重流行病期间这个数字上升到30％。严重疾病率和死亡率在以下人群中是最高的：年龄＞65岁的人，年龄＜2岁的儿童，以及任何年龄的患有使他们面临流感并发症的风险增加的医学症状(例如慢性心脏病、肺病、肾病、肝病、血液病或代谢疾病、或弱化的免疫系统)的人。虽然儿童死亡并不频发，但对于＜5岁的儿童来说，住院率在每10万人中大约100人至500人的范围内(这取决于合并病症的存在或不存在)。年龄＜24个月的儿童的住院率与年龄＞65岁的人中报告的住院率是可比较的。

在美国，每年流感流行病导致大约3000万门诊患者就诊，由此导致每年医疗费用为100亿美元。由于疾病和生命损失而损失的收入表示为每年超过 150亿美元的成本，并且美国每年流感流行病的总经济负担合计超过850亿美元。

引起流感的病原体是反义、单链RNA病毒，其属于正粘病毒科。存在三种类型的流感病毒：甲型、乙型和丙型。甲型流感病毒是最常见的形式，其可以在哺乳动物和鸟类中传播。甲型流感的亚型是由表面蛋白血球凝集素(H) 和神经氨酸酶(N)的类型命名的。存在18种不同的血球凝集素和11种已知的神经氨酸酶。在人类中发现的当前季节性流感病毒主要是H1N1和H3N2亚型。通常只有在人类中发现乙型流感病毒。乙型流感病毒不分亚型，但可以进一步细分为不同的毒株。流感病毒的流行每年高度可变，并且甲型和乙型流感均在世界范围内引起季节性流行病。丙型流感病毒的症状要轻得多，其不引起流行病。

所有三种类型的病毒具有相似的基因组结构。该基因组包含8个区段，这些区段编码9-11种蛋白质，这取决于其类型。甲型流感编码11种蛋白质，其包括表面蛋白(血球凝集素(HA)和神经氨酸酶(NA))、聚合酶复合物(PA、PB1和PB2)、核蛋白(NP)、膜蛋白(M1和M2)、以及其他蛋白质(NS1、NS2、NEP)。在这三种流感病毒类型中，甲型流感具有最高的突变率。乙型流感进展比甲型慢但比丙型快。分段基因组允许在不同病毒株之间进行基因交换，这种基因交换产生流感病毒的新变体。

流感病毒可以通过与感染的个体或病毒污染的材料直接接触而在人类之间传播。也可以通过吸入空气中悬浮的病毒液滴来感染人。那些液滴通过感染的个体的咳嗽、打喷嚏或讲话而产生。季节性流感通过以下各项来表征：突然发作的高热、咳嗽(通常干咳)、头痛、肌肉疼痛和关节疼痛、严重不适(感觉不好)、咽喉痛以及流鼻涕。咳嗽可以是严重的并且可持续两周或更多周。大多数人不需要医疗救助能在一周内从发烧和其他症状中恢复。但是流感可以引起严重的疾病或死亡，特别是在如上提到的高危人群中。从感染到疾病的时间，称为潜伏期，约为两天。

预防该疾病和/或来自该疾病的严重后果的最有效方式是疫苗接种。安全且有效的疫苗是可获得的，并已使用了60多年。在健康成人中，流感疫苗可以提供合理的保护。然而，接种疫苗伴随若干限制。首先，流感疫苗在预防老年人疾病方面可能不太有效，并且可能仅降低疾病的严重性以及并发症和死亡的发生率。此外，当流行病毒与疫苗病毒良好匹配时，流感疫苗接种是最有效的，并且疫苗接种的成功在很大程度上取决于对该季节的最流行的病毒类型的良好预测。通过抗原性漂移，加上疫苗诱导的对目前流感疫苗的免疫应答的短期性质，使流感病毒株快速并持续进化，这意味着每年需要按季节接种适当的毒株以用于预防。