[发明专利]具有白血病干细胞的微环境形成抑制活性的来自海洋生物的提取物、化合物和医药组合物

说明书

以人白血病干细胞样细胞的鹅卵石样区域(cobblestone area，CA)形成阻碍活性作为指标，从海绵动物(Porifera)的脂溶性组分提取具有该活性的组分，进一步从该组分中分离提纯具有该活性的化合物，通过确定其结构来鉴定包含新型化合物的stelliferin化合物。进一步发现，上述分离提纯的stelliferin化合物显著抑制对现有抗肿瘤剂具有耐性的来自人慢性骨髓性白血病(CML)的白血病干细胞样细胞的微环境形成，增强抗肿瘤剂对该细胞的效果。本发明提供一种对白血病干细胞的微环境形成具有阻碍或抑制活性的医药组合物、通过与其它抗肿瘤用药并用的恶性肿瘤的复发防止剂等。

技术领域

本发明涉及一种来自海洋生物、特别是海绵动物(Polifera)的包含对于白血病干细胞的微环境(niche)形成具有抑制活性的化合物的提取物、从该提取物分离提纯的化合物、其衍生物、含有这些的医药组合物、与其它抗肿瘤剂组合使用的恶性肿瘤的复发防止剂以及用于白血病干细胞的分离和/或甄选的方法。

背景技术

包括多种抗白血病药的抗肿瘤剂已被开发并在临床使用。这些抗肿瘤剂抑制恶性肿瘤细胞的活动和增殖，具有缓解症状等效果。另一方面，多数恶性肿瘤中，具有自我复制能力和多能性的癌干细胞存活，通过其活化而具有高复发率。又称为“血液癌症”的白血病也同样，白血病也存在白血病干细胞，多数情况下，其停留在抗肿瘤剂难以奏效的休止期，癌干细胞和白血病干细胞在微环境(Niche)环境中存活，这些细胞对药剂具有耐性，活化时成为复发的原因(参照图1)。

如果白血病干细胞的微环境的环境及其形成机理、耐药性的机理、微环境形成的阻碍方法等得以明确，就能够提供将微环境形成作为目标而将其抑制或消灭的药剂。并且，被认为如果并用使抑制或消灭微环境形成的药剂和特异性使恶性肿瘤细胞自身坏死或诱导其凋亡的药剂，则在现有治疗方法下为难治性的白血病等恶性肿瘤也能够根治，从而作为癌症、白血病干细胞的新的特异性攻击剂探讨新型药剂(专利文献1～3)。

然而，至今未能开发出对于包括白血病干细胞的癌干细胞用于抑制肿瘤细胞的微环境形成的有效药剂。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开公报WO2010/101257

专利文献2：国际公开公报WO2013/009690

专利文献3：国际公开公报WO2013/070807

发明内容

发明要解决的技术问题

本发明提供一种包含对癌干细胞、特别是对白血病干细胞的微环境形成具有阻碍或抑制活性的化合物的提取物、从该提取物分离提纯的化合物和含有这些的医药组合物、通过与其它抗肿瘤用药并用的恶性肿瘤的复发防止剂、白血病干细胞的分离和/或甄选方法。

用于解决技术问题的技术方案

本发明的发明以人白血病干细胞样细胞的鹅卵石样区域(cobblestone area，CA)形成阻碍活性作为指标，人从海绵动物(Porifera)的脂溶性组分提取、分离具有该活性的组分，进一步从该组分中分离提纯具有该活性的化合物，通过确定其结构来鉴定了包括新型化合物的stelliferin化合物。进一步发现，上述分离提纯的stelliferin化合物抑制对现有抗肿瘤剂具有耐性的来自人慢性骨髓性白血病(CML)的白血病干细胞样细胞的微环境形成，增强抗肿瘤剂对该细胞的效果，从而完成了本发明。

本发明提供一种利用脂溶性溶剂从海绵动物(Polifera)提取的提取物，其中，每单位干燥重量至少含有2％(w/w)以上的下述式(I)所示的stelliferin化合物，该提取物对于肿瘤细胞的微环境形成具有抑制作用。

其中，

R¹为萜烯基，