[发明专利]用于治疗化学治疗引起的周围神经病变的用途的IL-8抑制剂

说明书

本发明涉及IL‑8抑制剂化合物，优选为CXCR1/CXCR2受体双重抑制剂，其用于治疗和/或预防化学治疗引起的神经病变，优选用于治疗和/或预防化学治疗引起的周围神经病变(CIPN)或化学治疗引起的视神经病变。

技术领域

本发明涉及用于预防和治疗化学治疗引起的周围神经病变(chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN)，特别是与其相关的异常性疼痛(allodynia)的IL-8抑制剂。

背景技术

化学治疗通常与神经毒性副作用有关，其构成了这种治疗的主要剂量限制因素。特别地，已经报道化学治疗引起周围神经病变以及眼部并发症，如视神经病变。

“化学治疗引起的周围神经病变(CIPN)”表示化学治疗对周围神经的剂量限制性神经毒性作用。许多不同的症状与CIPN相关：痛觉过敏、异常性疼痛和自发感觉，如灼痛、疼痛、麻木、痉挛和瘙痒。特别地，尽管由化学治疗剂的神经毒性引起的一些症状因患者而异，但是导致疼痛感觉异常的普通感觉中断对于所有患病的患者都是常见的。

在约60％的癌症患者中出现CIPN(Windebank等人,J Peripher Nerv Syst 2008；13:27-46)，并且其可以导致剂量限制或者甚至治疗的停止，从而最终影响患者的生存(Mielke等人,Eur J Cancer 2006；42:24-30)。

由细胞毒性化学治疗引起的广谱的眼科并发症包括可逆的和不可逆的急性和慢性疾病。轻度至中度的眼科并发症是非常常见的，并且在停止抗癌治疗之后是可逆的。一些主要的眼部毒性可能需要减少剂量或停止细胞毒性的化学治疗，以防止视力丧失。在眼部并发症中，由于与使用一些化学治疗剂相关的前部缺血性视神经病变，已经报道了与颅内压升高相关的化学治疗引起的视神经病变。

特别地，最常与神经病变的发作相关的化学治疗剂包括基于铂的药物(platinum-based drugs)，例如顺铂、卡铂和奥沙利铂；紫杉烷类化合物(taxanes)，例如紫杉醇、卡巴他赛和多西他赛；埃博霉素类化合物(epothilones)，例如伊沙匹隆(ixabepilone)；植物生物碱，例如长春碱、长春新碱、长春瑞滨和依托泊苷；沙利度胺、来那度胺和泊马度胺(pomalidomide)；卡非佐米和硼替佐米；艾日布林(eribulin)(Brewer等人,GynecologicOncology 2016；140:176-83)。

尽管在实验研究和临床试验中已经研究了多种神经保护方法，但是目前还没有针对CIPN或化学治疗引起的视神经病变的可用预防策略或有效治疗，也是因为它们的病因尚未被完全阐明。

已经提出了多种机制作为神经病变发展和维持的基础。

一些证据提示炎性细胞因子/趋化因子，特别是TNF-α、IL-1β、IL-6和CCL2可以在CIPN中的化学治疗剂引起的疼痛症状中发挥作用(Wang等人,Cytokine 2012；59(1):3-9)。然而，有力的证据也提示化学治疗药物对感觉神经元的直接作用(Argyriou等人,Crit RevOnol Hematol 2012；82(1):51-77,Boyette-Davis等人,Pain,2011；152:308-13；Pachman等人,Clin Pharmacol Ther 2011；90:377-387)。特别地，已经确定大多数化学治疗药物能够容易地穿透血-神经屏障(BNB)，并结合到背根神经节(DRG)和外周轴突(Wang等人，见上文)。也有证据表明，这些药物直接损伤DRG细胞和周围神经的结构，导致感觉纤维变性并丧失表皮层中的小神经纤维(Argyriou等人,Cancer Manag Res.2014；6:135–147)。