[发明专利]2-酰氨基噻唑类衍生物及其制备方法与用途

说明书

本发明提供一种2‑酰氨基噻唑类衍生物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物，用于医学领域的治疗用途，特别用于促进血小板生成和巨核细胞生成，由此对于血小板生成素所介导的疾病进行治疗或预防。

技术领域

本发明涉及2-酰氨基噻唑类衍生物，更具体而言，涉及可用作血小板生成素受体激动剂的2-酰氨基噻唑类衍生物。本发明还涉及该2-酰氨基噻唑类衍生物的制备方法、药物组合物以及其在治疗血小板生成素所介导的疾病中的用途。

背景技术

血小板生成素(Thromboietin，TPO)受体是血小板生成素生长因子受体家族的成员之一。这个受体家族的特征是有一个共同的胞外结构，包括相似的C残基的N-末端部分和接近跨膜区的WSXWS特征结构。TPO受体的表达限制在小鼠的脾脏、骨髓、胎肝和人类的巨核细胞、血小板、CD34+细胞中。这些证据表明，TPO受体在造血过程中发挥作用。

血小板在生理性止血和病理性血栓形成方面非常重要。它是由生物体内的巨核细胞不断产生的。巨核细胞是由骨髓细胞经过核内有丝分裂，不进行细胞分裂的细胞核复制，而产生多倍体的细胞。当血小板数量的降低时，核内有丝分裂速率会增加，形成更多多倍体巨核细胞，使其数量可能会增加到3倍。相反地，当血小板计数升高时，核内有丝分裂的速率会降低，多倍体巨核细胞的形成会减少，巨核细胞的数量可能会减少50％。尽管循环血小板是如何调节核内有丝分裂速率和骨髓内巨核细胞数量的确切机理尚不清楚，但血小板生成素目前被认为是参与介导这一反馈机制的造血因子。TPO被证实在血小板减少的情况下起主要的体液调节作用。一些研究显示TPO能增加血小板计数并使血小板体积增大。更准确的说，TPO在下几个方面影响巨核细胞：(1)它能使巨核细胞的大小和数量增加；(2)它能使在多倍体的巨核细胞形态的DNA含量增加；(3)增加巨核细胞的核内有丝分裂；(4)它能增加巨核细胞成熟；(5)在骨髓中它产生一定百分比的乙酰胆碱酯酶阳性的前体细胞。

由于血小板是血液凝固所必需的，当它们的数量非常低时，患者可能存在灾难性的出血风险。TPO在各种血液疾病诊断和治疗中也有潜在应用，比如对主要是由于血小板缺陷引起的疾病。为此，科研人员开发合成了一系列以血小板生成素受体为靶点的化合物，期望通过促进血小板的生成来预防或治疗因血小板缺陷或减少所导致的疾病或病症。

例如，WO 2005/014561、WO 2009/017098和WO 2007/004038公开了类似2-氨基噻唑衍生物治疗血小板减少症的用途。虽然上述化合物均不同程度地表现出了一定的阻止血小板减少的药理活性，但是它们的活性还不能到达足以令人满意的程度。而且，目前已经批准上市的一些药物还表现出了一定程度的副作用，这些副作用阻碍这些药物在临床上的广泛应用。例如，作为最近批准的口服用的TPO受体小分子激动剂药物，艾曲波帕(eltrombopag)和芦曲泊帕(lusutrombopag)通过TPO受体在靶向性重型再生障碍性贫血和慢性原发性免疫性血小板减少症(ITP)的治疗中发挥作用(Ali等；Blood CoagulationFibrinolysis，27(1)，4-52，(2016))。然而，尽管艾曲波帕对人有很好的耐受性，但它有严重的肝毒性副作用，这大大限制了其在临床上的应用。因此，寻找一个更有效的且副作用更小的TPO受体激动剂在临床上有着迫切的需求和重要的意义。

发明内容

本发明的发明人通过深入地研究，得到一种新型的2-酰氨基噻唑类衍生物，这类新型的2-酰氨基噻唑类衍生物的5位碳被环状含氮基团取代。结果发现，本发明的化合物具有非常优异的TPO受体激动活性，同时表现出优异的肝微粒体P450氧化酶代谢稳定性。

具体而言，本发明包含以下发明：

1)下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐，酯，溶剂化物，水合物，异构体，或它们的任意晶型或消旋物，或它们的代谢物形式，或者它们的混合物；

其中，