[发明专利]血管紧张素II受体拮抗剂代谢产物与NEP抑制剂的复合物及其制备方法

说明书

一种具有双重作用的超分子复合物，该复合物包含具有血管紧张素II受体（AT1）阻断作用的化合物、脑啡肽抑制剂（NEPi）和药学上可接受的阳离子，该复合物的制备方法以及该复合物用于制备治疗心力衰竭的药物的用途。

技术领域

本发明属于药物化学领域，特别涉及血管紧张素II受体拮抗剂代谢产物与NEP抑制剂的复合物及其制备方法。

背景技术

阿利沙坦酯(CAS：947331-05-7)，化学名：2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-联苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)-羰氧基]-甲酯，商品名：信立坦，是一种新型的血管紧张素II受体(AT1)拮抗剂，中国专利CN200610023991.0中首次公开了其结构式，并披露了其在制备高血压药物中的应用。与同类型其他降压产品(如氯沙坦)相比，阿利沙坦酯具有毒性小、降压效果优等特点。

阿利沙坦酯在体内通过水解代谢得到EXP3174进而发挥治疗作用。但是EXP3174单独成药使用生物利用度较低，治疗效果不佳，主要源于其分子结构极性大，难以通过扩散等被动吸收形式穿过细胞膜，必须经过结构改造才能改善其被动吸收。但现有技术报道了多种通过化学修饰、制剂给药优化等方法均不能有效提高EXP3174的生物利用度。

脑啡肽酶(NEP)是一种中性内肽酶，能够降解包括利钠肽、缓激肽在内的多种内源性血管活性肽，也能降低肾上腺髓质素水平，脑啡肽酶抑制剂(NEPi)则能够提高这些物质的水平，以对抗血管收缩、钠潴留及神经内分泌系统过度激活。

高血压是以体循环动脉压增高为主要表现的临床综合征，是最常见的心血管疾病。可分为原发性及继发性两大类，其中原发性高血压占总高血压患者的95％以上。随着社会经济的发展，人民生活水平的提高，高血压的发病率呈不断上升的趋势。高血压如果得不到有效的控制和治疗，可以引起冠状动脉硬化，出现冠心病、心绞痛，还可能造成高血压性心脏病、心力衰竭等严重并发症。另外，长期高血压可导致肾、脑、心血管等器官损伤。

由于高血压的病因及发病机制多样，血压的控制不力往往会影响到机体多个器官的结构和功能，高血压患者也会同时伴有其他器官的疾病或病变，如心脑血管疾病、高血脂症等等。在治疗方面，联合使用机制不同的降压药有利于更好的控制血压，更重要的是，不同降压机制药物的联合使用可能具有协同作用，有利于降低药物使用量，进而达到降低药物副反应的目的。

心力衰竭(简称心衰)，是当今最重要的心血管疾病之一，其是由心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征，其临床主要表现为呼吸困难和乏力(活动耐量受限)，以及液体潴留(肺淤血和外周水肿)。心衰为各种心脏疾病的严重和终末阶段，发病率高，(《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》)。

临床治疗心衰的药物在过去的10多年中鲜有进展。时至如今，血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)仍是被证实能降低患者病死率的第一类药物，也是循证医学证据积累最多的药物，是公认的治疗心衰的首选药物。对于该类药物，干咳是最常见的副作用，在ACEI药物治疗中的发生率1～30％、常在用药早期(几天至几周)，也可能有蓄积作用；还可能导致血管神经性水肿。EXP3174具有用于高血压治疗的潜力，但受制于其极低的生物利用度，使得其成药性较差，对于其进一步的适应症研究也无法开展。

自2005年以来，由于心血管病危险因素的流行，我国心血管病的发病人数呈持续增加的态势。据统计，我国心血管病患者约为2.9亿人，其中高血压患者2.7亿，心力衰竭病患约有450万人(《中国心血管病报告2013》)。