[发明专利]一种制备酪氨酸激酶抑制剂及其衍生物的方法

说明书

本发明涉及一种制备酪氨酸激酶抑制剂及其衍生物的方法。该方法合成路线短，成本低，操作简便，适合于大规模生产。

技术领域

本发明涉及一种制备酪氨酸激酶抑制剂及其衍生物的方法，还涉及新的中间体及其制备方法。

背景技术

近年来我国的肿瘤死亡率呈明显上升趋势，城市居民恶性肿瘤致死率约为100～200/10万，癌症严重威胁着人们的生命和生活质量。对于恶性肿瘤增殖，利用传统化疗药物化疗或放疗毒性大、并且特异性差，因此寻找高效、低毒的抗肿瘤药物是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的课题。受体酪氨酸激酶是一类参与信号转导的跨膜蛋白，在多种细胞中表达，调节细胞的生长、分化和新生血管生成。研究表明，超过50％的原癌基因和癌基因产物都具有酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致肿瘤发生，另外还与肿瘤的侵袭和转移、肿瘤新生血管的生成、肿瘤的化疗抗性密切相关。酪氨酸激酶抑制剂从2001年开始上市，已成为异军突起的一类新型抗癌药。

现有技术已公开了众多酪氨酸激酶抑制剂，例如卡奈替尼(Canertinib,CI-1033)、BIBW-2992、来那替尼(Neratinib,HKI-272)和培利替尼(Pelitinib,EKB-569)等。其中，卡奈替尼是第一个进入临床研究，但在II期临床研究中发现，它会导致血小板减少。因此，对它的研究也已终止。但是，对卡奈替尼的修饰而产生的PF-00299804等不可逆的泛ErbB抑制剂药物却不断发展起来。临床前研究证实PF-00299804可以抑制EGFR突变体T790M以及野生型和对吉非替尼产生耐药的HER-2。

BIBW2992是由辉瑞公司作为一线药物研制的用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用的新药。

来那替尼是由Puma Biotechnology经惠氏公司和辉瑞公司许可开发的小分子酪氨酸激酶抑制剂，用于已经接受过赫赛汀治疗的实体瘤、转移性乳腺癌和非小细胞肺癌的患者。

WO2011029265公开了一种有效的酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法，其化学名为(R，E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)丙烯酰胺，结构如式I所示，

该化合物具有明显的药效优势。CN102933574A中描述了该化合物的二马来酸盐形式，其具有改善的理化性质、药代动力学性质以及生物利用度。

现有技术中公开的式I化合物的制备方法为：将6-氨基-4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-7-乙氧基-喹啉-3-腈与磷酰乙酸二乙酯基反应后，再与1-甲基吡咯烷-2-甲醛反应生成式I化合物。该方法具有操作复杂，成本高，收率低，安全性低，不易于放大生产等缺点。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种更加适合工业化生产的酪氨酸激酶抑制剂及其衍生物的合成方法。

本发明一方面提供了一种如式VI所示的化合物，

其中R₂选自氢、氨基保护基、环烷基、环链烯基、烷基、链烯基、炔基、芳烷基、被取代或未被取代的芳基或杂芳基；

R选自羟基、-OR_a、卤素；

R_a选自烷基、芳基、烷基芳基，其中烷基、芳基、烷基芳基任选地被取代基取代。

本发明另一方面提供了一种制备通式化合物II或其药学上可接受的盐的方法，

其中：

R选自羟基、-OR_a、卤素；