[发明专利]一种冻干药物制剂及其用途

说明书

发明领域

本发明涉及干扰素β-1a的冻干药物制剂和该制剂的用途。

发明背景

干扰素β-1a是干扰素β1激动剂，能够上调CD73，该分子产生抗炎腺苷，其增强内皮屏障功能，并导致预防血管渗漏(ARDS中主要的病理生理事件)。ARDS中的血管渗漏使血浆渗入肺泡空间，导致潜在的危及生命的低氧血症。干扰素β-1a具有通过减少血管渗漏来减少ARDS的影响的潜力，但不限于这个实例。

与所有基于蛋白质的药物一样，使用干扰素β(IFN-β)作为治疗剂必须克服的一个主要障碍是可能由于其在药物制剂中的不稳定而导致的药物效用损失。威胁药物制剂中多肽活性和效果的物理不稳定性包括变性和形成不溶性聚集体，而化学不稳定性包括例如水解、氧化和脱酰胺。已知这些变化中的一些导致所关注的蛋白质的药物生物活性的丧失或降低。当给予少量的激素肽时，保证患者接受适当剂量也是至关重要的。由于IFN-β中亲脂性氨基酸残基含量高，它粘附在容器表面并形成聚集体，导致活性药物成分的损失。

另一个要求(特别是对于用于ARDS治疗的药品)是药品必须在紧急情况下可用。因此，需要包含IFN-β 1a的稳定的冻干药物制剂，其具有长的保质期并且保留其药用性，特别是如果冷冻干燥，需要仔细控制剂量给药以及在给药期间的使用稳定性。这些要求对于静脉内给药的化合物是必要的，因为患者立即暴露于药物。

发明内容

本发明的目的是提供包含干扰素β-1a的冻干形式的稳定的药物制剂。

本发明的目的尤其是提供冻干形式的药物制剂，其包含干扰素β-1a，该制剂能够在重构后良好地回收干扰素β-1a。

本发明的另一个目的是提供用于静脉内给药以预防和治疗人血管内皮疾病的药物制剂。特别是，本发明的目的是提供药物制剂，用作预防急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者血管渗漏的治疗，但不限于此病症。

为了实现诸如以上提出的目的，本发明的特征在于所附独立权利要求中提出的内容。

冻干形式的根据本发明的典型药物制剂包含作为活性成分的单剂量形式中2.0-15μg的量的干扰素β-1a，作为增量剂的二糖，和非离子表面活性剂。

根据本发明，可以将干扰素β-1a配制成冻干物，其可以被重构以得到含有药理学有效和正确量的干扰素β-1a的水溶液以递送给患者。因此，本发明还提供了通过重构冻干制剂而获得的水性药物组合物。

具有药理学有效量的干扰素β-1a的本发明水性组合物特别适用于静脉内给药。

本发明还涉及包含本发明的水性药物组合物的递送装置。

本发明还涉及包含本发明的水性药物组合物的预填充注射器。

本发明进一步涉及根据本发明的冻干制剂或水性药物组合物，用于预防和/或治疗人血管内皮疾病。

更具体地说，本发明涉及根据本发明的冻干制剂或水性药物组合物，用于静脉内给药以预防和/或治疗人血管内皮疾病，其中干扰素β-1a以2.0-15µg/剂量给予患者。

本发明进一步涉及根据本发明的冻干制剂或水性药物组合物，用于预防急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、全身炎症反应综合征(SIRS)和其它创伤性病症中的血管渗漏。

本发明进一步涉及根据本发明的冻干制剂或水性药物组合物，用于预防和/或治疗血管或心脏手术和器官移植中的缺血-再灌注损伤，或用于主要血管或心脏手术和器官移植前的缺血预调节。

本发明还涉及根据本发明的冻干制剂或水性药物组合物，用于预防和/或治疗急性胰腺炎和急性肾损伤。

根据本发明的冻干制剂或水性药物组合物也适用于严重危及生命的病毒感染，例如EBOLA、MERS、流感(例如禽流感)以及导致全身炎症反应综合征(SIRS)和中枢器官功能障碍的其它类似病症。

本发明还涉及根据本发明的冻干制剂或水性药物组合物，用于预防和/或治疗MOF。此外，根据本发明的冻干制剂或水性药物组合物适用于导致全身炎症反应综合征(SIRS)和多器官衰竭(MOF)的严重细菌性肺炎和败血症。

附图简单说明

图1-4显示了重构的INF-β1a冻干物的非还原性SDS-PAGE。参见实验部分的制剂研究A，

图5显示了冻干物重构后INF-β1a的定量。参见实验部分的制剂研究A，

图6显示了在制剂研究A的稳定性研究期间在40℃储存过程中表示氧化的INF-β1a种类增加的亲水性峰的相对峰面积的进展。