[发明专利]一种依普利酮溶剂合物及其制备方法

说明书

本发明公开一种依普利酮溶剂合物。本发明还公开上述依普利酮溶剂合物的制备方法，将依普利酮粗品加入1,4‑二氧六环溶剂体系中，加热搅拌，冷却结晶，过滤，干燥，制得依普利酮1,4‑二氧六环溶剂合物。本发明还公开一种L晶型依普利酮的制备方法，将依普利酮溶剂合物经常压或减压干燥脱溶，制得L晶型依普利酮。本发明制备工艺简便，能耗低，制得产品收率高、除杂效果好，应用前景广。

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，尤其涉及一种依普利酮溶剂合物及其制备方法。

背景技术

依普利酮(Eplerenone，I)，化学名为9α,11α-环氧-17β-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-7α,21-二羧酸,γ-内酯,7-甲酯，化学结构式如下式I：

依普利酮是一种抗高血压药。主要用于治疗原发性高血压及心肌梗塞后的心力衰竭，其作用机理为通过与醛固酮受体结合，阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统中的醛固酮，从而发挥降低血压的作用。由美国Pfizer公司开发，依普利酮片(商品名：25mg、50mg)于2002年首次在美国上市，临床主要用于高血压、心力衰竭和心肌梗死的治疗。

依普利酮的合成路线复杂，具体涉及到了雄甾烷(Androstane)分子结构上 4个位点的修饰，如下所示。即A环上的α，β-不饱和酮，B环上的α-甲酸甲酯，C环上的α-环氧基和D环上的β-羟基-内酯环。

典型的合成路线反应式如下：

以上路线的缺陷是化合物(III)经9(11)消除制备化合物(II)过程中产生大量11(12)-烯异构体(杂质C)和7(9)-甲内酯杂质(杂质A)，专利EP1223174 报道，化合物(II)合成反应液中杂质C约占7.4％，杂质A约占5.7％。杂质C 在依普利酮合成过程中经氧化衍生成杂质B，专利EP1223174采用丙酮、丁酮进行重结晶除杂，经试验证明，需反复重结晶，才能达到清除杂质效果，因而产品收率明显降低(约64％)。

依普利酮具有多晶型现象，专利CN100413881C报道有晶型H和晶型L，其中药用晶型为晶型L，采用溶剂结晶法制得。现有溶剂结晶技术对依普利酮杂质选择性较差，需要不同溶剂多次反复精制，原料及溶剂损耗大，成本高，收率较低，且去溶剂化温度高于100℃，干燥能耗大，设备要求高，溶剂残留量大，不能达到现行药典标准。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出一种依普利酮溶剂合物及其制备方法，具有纯度高、收率高、操作简便的优点；本发明将依普利酮溶剂合物应用于制备L晶型依普利酮，溶剂残留量小，可达到现行药典标准。

本发明提出一种依普利酮溶剂合物，以2θ角度表示的依普利酮溶剂合物粉末X射线衍射在7.5±0.2°，9.9±0.2°，13.0±0.2°，14.6±0.2°，16.9±0.2°，17.3±0.2°， 22.8±0.2°，24.4±0.2°处有特征峰。

本发明提出上述依普利酮溶剂合物的制备方法，包括如下步骤：

将依普利酮粗品加入1,4-二氧六环溶剂体系中，加热搅拌，冷却结晶，过滤，干燥，制得依普利酮1,4-二氧六环溶剂合物。

优选地，1,4-二氧六环溶剂体系为1,4-二氧六环溶剂或1,4-二氧六环混合溶剂。