[发明专利]甲羟戊酸代谢通路抑制剂和甲病毒在制备抗肿瘤药物的应用

说明书

本发明属于生物医药领域，涉及甲羟戊酸代谢通路抑制剂和甲病毒在制备抗肿瘤药物的应用。本发明首次发现甲羟戊酸代谢通路抑制剂可以用于制备甲病毒抗肿瘤增效剂。本发明同时涉及一种包含甲羟戊酸代谢通路抑制剂以及甲病毒的药物组合物，包含甲羟戊酸代谢通路抑制剂及甲病毒的药品套装，以及甲羟戊酸代谢通路抑制剂与甲病毒在治疗肿瘤，特别是对所述甲病毒不敏感的肿瘤中的用途。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及甲羟戊酸代谢通路抑制剂与甲病毒的联合在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

溶瘤病毒(oncolytic virus)是一类选择性的感染并杀伤肿瘤细胞，而不损伤正常细胞的可复制病毒。溶瘤病毒疗法(oncolytic virotherapy)是一种创新的肿瘤靶向治疗策略，它利用天然的或经基因工程改造的病毒选择性的感染肿瘤细胞，并在肿瘤细胞中复制，达到靶向性溶解、杀伤肿瘤细胞的作用，但是对正常细胞没有损伤。

M1病毒(Alphavirus M1)属于甲病毒属(Alphavirus)。M1病毒能选择性引起肿瘤细胞死亡而不影响正常细胞存活，其在抗肿瘤方面具有非常好的应用前景。然而，不同肿瘤对M1病毒的敏感性不一，对于某些肿瘤，M1病毒单独用药时，溶瘤作用还不够理想。例如中国发明专利申请201410425510.3所记载的，M1作为抗肿瘤药物使用时，对于结直肠癌、肝癌、膀胱癌和乳腺癌的效果不如胰腺癌、鼻咽癌、前列腺癌和黑色素瘤明显；而胶质瘤、宫颈癌、肺癌则更其次；而胃癌则最不显著。

筛选增加溶瘤病毒肿瘤治疗效果的化合物有望增加溶瘤病毒的抗瘤谱及抗瘤强度。发明人此前申请的专利201510990705.7中，将大黄酚及其衍生生物作为溶瘤病毒的抗瘤增效剂，二者组合可以将肿瘤细胞的存活率降低至39.6％，但其抗癌强度存在很大的进步空间，此外，这种联合应用的作用机制尚不明确。

甲羟戊酸代谢通路是脂质合成代谢系统的其中一个分支。它的上游起始于乙酰乙酰辅酶A，在HMG-CoA合酶(HMGCS1)的作用下生成3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)被限速酶HMG-CoA还原酶还原至甲羟戊酸，甲羟戊酸在一系列酶的作用下生成法尼基焦磷酸(FPP)。其下游存在三条主要的代谢通路，包括胆固醇合成通路、参与膜蛋白的法尼基化(Farnesylation)修饰的蛋白法尼基修饰通路和蛋白质二牻牛儿基化(geranylgeranlation)修饰通路。甲羟戊酸代谢通路的示意图可参见图9。

HMG-CoA还原酶抑制剂是目前广泛用于临床的降脂药，它不但可以降低血浆胆固醇水平，还可以防止动脉粥样硬化。

法尼基转移酶是细胞信号转导系统中Ras蛋白翻译后修饰的关键酶。Ras蛋白翻译后，在法尼基转移酶的催化下，将胆固醇合成途径中的中间体-法尼基焦磷酸酯(FPP)上的法尼基转到Ras蛋白的CAAX四肽结构。法尼基转移酶抑制剂能够有效抑制Ras蛋白的法尼基修饰，从而抑制由于Ras基因激活起主导作用的肿瘤的生长。

二牻牛儿基转移酶是膜蛋白翻译后修饰的关键酶。蛋白翻译后，在二牻牛儿基转移酶I/II的催化下，将甲羟戊酸途径中的中间体-二牻牛儿基焦磷酸(GGPP)上的二牻牛儿基转到蛋白的CAAX四肽结构，其中二型二牻牛儿基转移酶特异性地催化RAB蛋白的二牻牛儿基化。

已有文献报道称，甲羟戊酸代谢通路对多种病毒的复制发挥重要的促进作用。如上游HMG-CoA还原酶的抑制剂如他汀类药物能够抑制多种病毒的复制，包括HCMV^[1]、HIV^[2]、WNV^[3]。下游的法尼基转移酶抑制剂能通过抑制RAS的法尼基化修饰，从而抑制多种病毒的复制或其溶瘤作用，如HSV-1^[4]。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种甲羟戊酸代谢通路的抑制剂在制备溶瘤病毒甲病毒抗瘤增效剂方面的应用。