[发明专利]一种抗白血病癌细胞活性分子的合成方法和中间体

说明书

本发明涉及药物和有机合成领域，提供了一种抗白血病癌细胞的活性分子的合成方法。通过(2‑异氰基苯基)‑1‑甲基‑1H‑吲哚与(叔丁基亚磺酰基)苯发生分子内的多组分反应得到中间体11‑甲基‑6‑(苯硫基)‑1H‑吲哚并[3,2‑c]喹啉，氧化后亲核取代得到目标产物1‑(3‑((11‑甲基‑11H‑吲哚并[3,2‑c]喹啉‑6‑基)氨基)丙基)‑3‑苯基脲，一种抗白血病癌细胞的活性分子。使用本发明的合成方法及中间体，产率优良，反应操作简便，工艺环保，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于有机合成及药物领域，具体涉及一种抗白血病癌细胞活性分子的合成方法及中间体。

背景技术

一种抗白血病癌细胞活性分子，1-(3-((11-甲基-11H-吲哚并[3,2-c]喹啉- 6-基)氨基)丙基)-3-苯基脲，其结构如式1所示，该分子的抗癌细胞活性非常高，最近几年已有细胞病毒测试显示活性非常高，所以高效合成此分子意义重大。

European Journal of Medicinal Chemistry,2014,78,314-323报道了该分子的抗白血病癌细胞的生物活性，并做了相关细胞活性测试，也通过下面合成路线合成了目标产物。该方法使用有毒化合物碘甲烷，并且反应温度比较高，还有收率不高等问题。

JP2015063476A中介绍了这一类化合物的合成方法，与上述的合成方法区别不大，都存在条件不够温和，收率低等问题。这些问题导致了该活性分子合成效率低，成本高，难以大规模生产，制约了药物的使用。

因此，需要对现有技术加以改进，

发明内容

本发明旨在提供一种具有式1结构抗白血病癌细胞活性分子的合成方法。

本发明还提供了合成上述活性分子的中间体化合物。

1-(3-((11-甲基-11H-吲哚并[3,2-c]喹啉-6-基)氨基)丙基)-3-苯基脲，即结构如式1所示的分子具有抗癌细胞活性，并且最近几年已有细胞病毒测试显示，其抗癌细胞尤其是抗白血病癌细胞的活性非常高，具有良好的应用前景，所以高效合成此分子意义重大。

一种用于合成抗白血病癌细胞活性分子(1-(3-((11-甲基-11H-吲哚并 [3,2-c]喹啉-6-基)氨基)丙基)-3-苯基脲)的中间体，为结构如式8所示的11- 甲基-6-(苯硫基)-1H-吲哚并[3,2-c]喹啉，或者如式9所示的11-甲基-(苯磺酰基)-1H-吲哚并[3,2-c]喹啉。

式8所示的11-甲基-6-(苯硫基)-1H-吲哚并[3,2-c]喹啉制备方法包括以下步骤：

式6的化合物2-(2-异氰基苯基)-1-甲基-1H-吲哚与式7的化合物(叔丁基亚磺酰基)苯发生分子内的多组分反应，生成式8的化合物11-甲基-6-(苯硫基)-1H-吲哚并[3,2-c]喹啉；具体为：式6的化合物与式7的化合物在有机溶剂D中混合，40-120℃下反应2～12小时；用碱溶液洗涤，用萃取溶剂萃取，有机相洗涤浓缩后纯化；优选的，在90～105℃下反应3～6小时。

所述的有机溶剂D为甲苯、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇中的一种或者混合物，优选为甲苯。式6的化合物与式7的化合物摩尔比为1：1～1.1；所述的萃取溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷，优选为乙酸乙酯。碱溶液为所述的碱溶液为碳酸盐或碳酸氢盐溶液，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。

纯化方法为硅胶柱分离。硅胶柱分离条件为：用体积比4：1的石油醚和乙酸乙酯洗脱。