[发明专利]一种2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯的合成方法

说明书

本发明公开了一种2‑氨基‑5‑氟吡啶‑3‑甲酸甲酯的合成方法，属于有机化学领域。以N‑Boc‑2‑氨基‑5‑氟吡啶为原料，与丁基锂、N,N,N’‑三甲基乙二胺选择性去质子后，与二氧化碳反应生成N‑Boc‑2‑氨基‑5‑氟吡啶‑3‑羧酸，接着在甲醇中经氯化亚砜酰化后得到2‑氨基‑5‑氟吡啶‑3‑甲酸甲酯。该方法原料易得，步骤短，反应选择性高，具有潜在的工业化放大前景。

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯的合成方法。

背景技术

卤代氨基吡啶是重要精细化工中间体，在医药与农药领域应用广泛。2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯是合成具有 JAK 激酶抑制活性化合物的中间体，用于治疗涉及各种骨髓增生性疾病、骨髓发育不良综合征和癌症相关的过程的目标酪氨酸激酶活性 ( 尤其 JAK家族活性，且更尤其 JAK2 活性 ) 的方法，由于2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯合成难度较大，国内外对其合成方法报道很少，因此开发有效的2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯的合成方法变得非常迫切。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术缺陷，提供一种反应步骤少、反应试剂便宜、能耗低、工艺操作条件简单、工程化难度小、易于实现规模化生产的2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯的合成方法。

一种2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯的合成方法，其技术特征在于，包括如下步骤：

第一步，将有机溶剂I、N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶和N,N,N’-三甲基乙二胺混合后，控温-78℃至-40℃加入正丁基锂，交换去质子完毕，通入二氧化碳气体，检测反应完全后，淬灭处理后，经混合溶剂重结晶得到N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸；

第二步，将上步所得产品N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸加入甲醇中，加入氯化亚砜，回流反应至反应结束，降温，浓缩出溶剂，加入乙酸乙酯和碱性水溶液，分层，有机层，蒸干得到粗品，经有机溶剂II打浆或重结晶得到2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯。

反应路线如下：

进一步地，所述第一步中，有机溶剂I选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚或甲苯。

进一步地，所述第一步中，N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶、N,N,N’-三甲基乙二胺和正丁基锂的摩尔比为1：1-1.2：2-2.2。

进一步地，所述第一步中，重结晶混合溶剂选自甲醇、乙醇与乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚按照不同比例混合。

进一步地，所述第二步中，N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸、氯化亚砜或三氯氧磷摩尔比为1:1-2。更进一步地，采用氯化亚砜方法成酯，产物优选打浆方法纯化，采用三氯氧磷方法成酯，产物优化甲醇/水重结晶后纯化。

进一步地，所述第二步中，碱性水溶液选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾的水溶液。

进一步地，所述第二步中，打浆有机溶剂II选自正庚烷或正己烷；重结晶有机溶剂II选自甲醇/水混合溶剂。重结晶时优选甲醇/水体积比1：1。

本发明有益效果

本发明提供了一条合成2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯的简便有效方法，弥补了该化合物缺少工艺方法的不足。通过高选择性地进行去质子定位，随后亲核取代，反应条件温和，方法创新性强，可以作为具有放大生产前景的工艺路线首选。

具体实施例

实施例1