[发明专利]一种2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯的合成方法

权利要求书

1.一种2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯的合成方法，其技术特征在于：第一步：向500mL四口瓶中加入100mL四氢呋喃、42.4g N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶和21.4g N,N,N’-三甲基乙二胺，降温至-78℃，氮气保护下，滴加160mL 2.5mol/L正丁基锂，控温不超过-65℃，保温搅拌1小时，向反应液中通入二氧化碳气体至反应不再吸收为止，HPLC检测N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸和N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-4-甲酸的比例为91: 9，1N盐酸淬灭反应调pH值5-6，加入200mL乙酸乙酯分层，有机层蒸干后，加入乙醇和甲基叔丁基醚1: 2重结晶得棕色固体N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸34.1g，HPLC纯度97.9%；第二步：500mL三口瓶内，将上步所得34.1g N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸溶解于150mL甲醇中，室温下滴加31.6g氯化亚砜，滴毕，加热回流3小时，TLC检测至无原料反应完全，降温，减压浓缩出溶剂，加入100mL乙酸乙酯和50mL饱和碳酸钠溶液，分层，水层用80mL乙酸乙酯萃取一次，有机层合并后减压浓缩出溶剂后，加入正庚烷打浆得到棕黄色固体2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯20.5g，HPLC：98.5%。

2.一种2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯的合成方法，其技术特征在于：第一步：向1000mL四口瓶中加入100mL环戊基甲基醚、106g N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶和57.3g N,N,N’-三甲基乙二胺，降温至-70℃，氮气保护下，滴加420mL 2.5mol/L正丁基锂，控温不超过-40℃，保温搅拌1小时，向反应液中通入二氧化碳气体至反应不再吸收为止，HPLC检测N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸和N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-4-甲酸的比例为89: 11，1N盐酸淬灭反应调pH值5-6，加入500mL乙酸乙酯分层，有机层蒸干后，加入甲醇和异丙醚1: 4重结晶得棕色固体N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸78.1g，HPLC纯度98.1%；第二步：500mL三口瓶内，将上步所得84.5g N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸溶解于400mL甲醇中，室温下滴加47.6g氯化亚砜，滴毕，加热回流5小时，TLC检测至无原料反应完全，降温，减压浓缩出溶剂，加入300mL乙酸乙酯和150mL饱和碳酸钠溶液，分层，水层用200mL乙酸乙酯萃取一次，有机层合并后减压浓缩出溶剂后，加入正己烷打浆得到棕黄色固体2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯50.6g，HPLC：98 .6%。

3.一种2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯的合成方法，其技术特征在于：第一步：向500mL四口瓶中加入100mL四氢呋喃、42.4g N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶和21.4g N,N,N’-三甲基乙二胺，降温至-78℃，氮气保护下，滴加160mL 2.5mol/L正丁基锂，控温不超过-65℃，保温搅拌1小时，向反应液中通入二氧化碳气体至反应不再吸收为止，HPLC检测N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸和N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-4-甲酸的比例为91: 9，1N盐酸淬灭反应调pH值5-6，加入200mL乙酸乙酯分层，有机层蒸干后，加入乙醇和甲基叔丁基醚1: 2重结晶得棕色固体N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸34.1g，HPLC纯度97.9%；第二步：500mL三口瓶内，将上步所得34.1g N-Boc-2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸溶解于150mL甲醇中，室温下滴加28.6gPOCl₃，滴毕，加热回流2小时，TLC检测至无原料反应完全，降温，减压浓缩出溶剂，加入100mL乙酸乙酯和50mL饱和碳酸钠溶液，分层，水层用80mL乙酸乙酯萃取一次，有机层合并后减压浓缩出溶剂后，加入120mL体积比1: 1甲醇/水重结晶，干燥后得到浅黄色固体2-氨基-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯17.8g，HPLC：98.2%。