[发明专利]一种酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束及其制备方法和应用

说明书

本发明属于新型纳米药物领域，公开了一种酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束及其制备方法和应用。该纳米胶束由质量分数为28％‑93.6％的载体辅料和质量分数为6.4％‑72％的姜黄素药物组成，其纳米胶束单体是两亲嵌段，由亲水段和疏水段组成。亲水嵌段的分子量为1500‑6000的甲氧基聚乙二醇；疏水链段由硫代二丙酸与抗癌药姜黄素共聚而成的分子量为800‑12000的姜黄素聚前药物短链，亲水段甲氧聚乙二醇和姜黄素聚前药短链的重量比为0.1‑20:1。该新型的纳米胶束单体在癌细胞内酯酶的作用下可以降解还原出抗癌药姜黄素本体药物，从而起到精准的控释效果。

技术领域

本发明属于新型纳米药物领域，特别涉及一种酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束及其制备方法和应用。

背景技术

姜黄素为中药姜黄中的多酚类提取物，被美国药典列为第三代癌化学预防药。近年研究表明姜黄素对肿瘤癌变的三个阶段均有很强的防治作用，同时姜黄素还具有确切的抗细胞毒类药物的多药耐药，为一种具有多靶点特征的天然肿瘤化学预防剂和治疗剂。姜黄素因其无毒、广谱等特点已成为当下全球最受瞩目的天然产物之一，被誉为是一种可能为肿瘤预防和治疗提供长久解决方案的神奇药物。姜黄素通过调节与肿瘤增值、凋亡、浸润和新生血管生成的相关基因实现抗肿瘤作用。但姜黄素极难溶于水，口服吸收差、生物利用率低等缺点，成为其临床应用的关键瓶颈。

聚合物胶束是近20年来快速发展起来的一种新型纳米载体，是由两亲性的聚合物在水中达到临界胶束浓度(CMC)后自组装形成的，具有疏水性内核和亲水性外壳的核-壳结构。相比其他纳米载体，它具有以下一些特点：粒径可控；疏水内核具有良好的载药以及控制药物释放能力；亲水外壳可以改善药物的体内药动学行为；良好的被动靶向性；药物细胞摄取途径的改变可降低P-gp外排；可进行亚细胞定位。聚合物胶束作为化疗药物载体应用于全身治疗时，需进一步结合肿瘤靶向策略才能有效避免药物被单核巨噬细胞识别摄取，促进药物在肿瘤部位蓄积，增强肿瘤细胞摄取从而显著提高药效。

为了有效发挥纳米载体的EPR效应，提高药物的瘤组织靶向性，就要求载体能够在血液中保持稳定，在血液中实现长效循环，通过肿瘤组织的增强渗透性(EPR效应)促进药物在肿瘤组织部位富集。然而，近年来的研究发现，胶束在进入血液后的极短时间内药物便释放出来，释放的药物基本通过无规扩散的方式完成组织和肿瘤的转运导致这情况出现的主要原因是胶束的疏水段一般仅仅是通过物理性的力与药物作用起到包载效果的，而一旦胶束经过血液的稀释后，胶束的稳定性降低，药物很容易从胶束的中突释。由此可见，如果将药物通过化学作用键合到胶束的疏水段，显著改善药物的突释问题，从而可以更有效的发挥被动靶向作用。

研究表明，姜黄素在酸性条件下稳定，pH＝1～6时，姜黄素降解非常缓慢(相当于在胃中的降解过程)，其在中性和碱性条件下不稳定，易降解成肉桂酸。90％姜黄素在pH值7.2的磷酸盐缓冲溶液中于30min内迅速降解，因此解决姜黄素的生物体内的稳定性是我们需要解决的棘手问题之一。姜黄素的水溶性极差，其多数水溶液中的实验是在小于50μmol.L^-1的浓度进行。诸多研究表明，姜黄素在体内吸收差，生物利用度低，这也是其不能成为主流治疗药物的原因。1978年的一项动物实验首次研究了姜黄素的体内吸收情况。实验表明，给大鼠口服约1g/kg姜黄素，约75％以原形经粪便排出，而尿中的排泄可忽略不计，同时血浆含量和胆汁排泄量显示姜黄素经肠道吸收较差，肠吸收不好。此研究结果表明，姜黄素灌胃给药不易吸收，绝大多数姜黄素以原形经粪便排出体外，体内生物利用度低。因此，姜黄素水溶性差，生物利用度低是众多研究厄待解决的又一关键性问题。