[发明专利]一种卡博替尼的制备方法

说明书

本发明属于药物化学领域，涉及一种卡博替尼的制备方法。本发明的方法通过4卤代‑6,7‑二甲氧基喹啉与4‑氨基苯酚反应制备式III化合物，环丙烷‑1,1‑二羧酸/酯与对氟苯胺反应制备式V化合物，然后缩合反应制备卡博替尼化合物。本发明涉及的制备方法具有操作简便，产率高，成本低，工业化前景广等优点。

技术领域

本发明属于药物化学和有机化学领域，具体涉及环丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟苯基)-酰胺(Cabozantinib)及其中间体的合成。

背景技术

卡博替尼(Cabozantinib)，化学名为环丙烷-1,1-二甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-苯基]-酰胺(4-氟苯基)-酰胺，结构如式I所示。

卡博替尼是由Exelixis公司开发的一种多受体酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinases inhibitor)，靶向RET、MET、VEGFR-1,-2,-3、KIT、TRKB、FLT-3、AXL、TIE-2等。酪氨酸激酶在肿瘤的发生、发展过程中起着非常重要的作用，以酪氨酸激酶为靶点进行药物研发已成为国际上抗肿瘤药物研究的热点。酪氨酸酶抑制剂通过抑制肿瘤细胞的损伤修复、使细胞分裂阻滞在G1期、诱导和维持细胞凋亡、抗新生血管形成等多途径实现抗肿瘤效果；其抗癌谱广，已经成为治疗各种癌症疾病的一线用药。

通过检索专利文献，目前报道的卡博替尼合成方法主要有以下几种：

1)专利WO2005030140是原研公司的化合物专利，其中报道卡博替尼的合成方法如下：

该方法是分两条路线分别制得3和5然后通过缩合来制备卡博替尼。其中一条路线是以环丙烷-1,1-二羧酸为原料，经缩合、取代来制备3。另一条路线是以1-(3,4-二甲氧基苯基)乙酮为原料经硝化、还原、环合、取代来制备5。该方法能耗高，使用基因毒性试剂，操作繁琐且收率较低。

2)专利CN103459373A是原研公司的制备方法专利，路线如下：

该方法是分两条路线分别制得3和6然后通过缩合来制备卡博替尼。其中一条路线是4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉以为原料，经氯代、取代来制备3。另一条路线是以环丙烷-1,1-二羧酸为原料经缩合、氯化来制备5，然后缩合制得卡博替尼。该方法使用二氯亚砜后处理操作繁琐，工业化生产效率低。

发明内容

本发明的目的在于解决上述问题，提供一种新的卡博替尼的制备方法，所述方法包括如下合成步骤：

式III化合物与式V化合物缩合，得到式I化合物卡博替尼化合物：

其中，R₁为C₁～C₁₀的烷基，优选甲基、乙基、丙基和异丙基，R₂为C₁～C₁₀的烷基或者H，优选H、甲基、乙基、丙基和异丙基。

优选地，式III化合物与式V化合物投料摩尔比为1：0.5～5，优选1:0.5～2，更优选1:1.2～2。

优选地，反应温度为-20～80℃，优选-10～30℃，更优选20～30℃。

优选地，碱的用量与式III化合物投料摩尔比为1～20：1，优选5～10：1，更优选5～8：1。

根据本发明卡博替尼的方法，式IV化合物与对氟苯胺在碱或缩合剂的作用下制备式V化合物，