[发明专利]合成(S)-2-苄氧基丙醛的方法

说明书

本发明公开一种合成(S)‑2‑苄氧基丙醛的方法，步骤包括：首先将(S)‑2‑苄氧基丙酸与乙二胺反应，得(S)‑2‑(1‑苄氧基乙基)‑4，5‑二氢‑1H‑咪唑；将(S)‑2‑(1‑苄氧基乙基)‑4，5‑二氢‑1H‑咪唑溶于无水乙醇，然后在氮气保护下加入金属钠搅拌反应；反应完毕后除去乙醇，残余物在氮气保护下缓慢加入到饱和草酸溶液中，搅拌均匀后回流反应，反应完毕后萃取、干燥、过滤，除去溶剂后得产物(S)‑2‑苄氧基丙醛。本发明分两步制备出(S)‑2‑苄氧基丙醛；制备过程不采用价格昂贵并且后处理时很容易着火的二异丁基氢化铝，从而充分提高了操作安全性并降低了生产成本；制备工艺温和、易于操作，没有传统工艺反应需要的无水条件，容易实现工业化生产。

技术领域

本发明涉及泊沙康唑中间体合成技术领域，具体设计一种合成(S)-2-苄氧基丙醛的方法。

背景技术

泊沙康唑(化学名：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基) 氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮，英文名：Posaconazole)，结构式如下式所示：

由美国先灵葆雅公司研制，2006年9月美国FDA批准上市，是一种高亲脂性广谱三唑类抗真菌药。商品名为Noxafil(诺科飞)，口服混悬剂，主要用于预防十三岁及以上患者侵入式曲霉菌和念珠菌感染，以及治疗口咽部念珠菌感染和对氟康唑和伏立康唑耐药的口咽部念珠菌感染。

(S)-2-苄氧基丙醛是合成泊沙康唑的中间体，其结构式如下式所示：

美国专利US 2014/343285、PCT国际专利申请WO2013042138A2和文献(Rohr，Kerstin，Mahrwald，Rainer Organic Letters，2011，13，1878-1880；Kinoshita，M.et al.Bulletin of the Chemical Society of Japan，1973，46，1279-1287.)均公开了由S-2-苄氧基丙酸合成S-2-苄氧基丙醛的方法，如下式所示：

该方法要用到价格昂贵并且后处理时很容易着火的二异丁基氢化铝，导致S-2-苄氧基丙醛的生产危险性大，生产成本高。

发明内容

本发明针对上述现有技术的不足，提供一种不使用价格昂贵且不安全的有机铝化合物，制备成本低，后处理简单，操作简便的合成S-2-苄氧基丙醛的方法。

为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种合成S-2-苄氧基丙醛的方法，具体的合成路径为：

本发明的上述合成S-2-苄氧基丙醛的方法，该合成方法的具体步骤包括：

(1)首先将(S)-2-苄氧基丙酸与乙二胺反应，得(S)-2-(1-苄氧基乙基)-4， 5-二氢-1H-咪唑；

(2)将(S)-2-(1-苄氧基乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑溶于无水乙醇，然后在氮气保护下加入金属钠搅拌反应；反应完毕后除去乙醇，残余物在氮气保护下缓慢加入到饱和草酸溶液中，搅拌均匀后回流反应，反应完毕后萃取、干燥、过滤，除去溶剂后得产物(S)-2-苄氧基丙醛。

本发明步骤(1)中(S)-2-苄氧基丙酸与乙二胺的摩尔比为1:0.8-1.5，优选为1:1-1.2；采用上述配比结构的原料搭配，可以提高中间产物的产率和反应完成度，同时降低副产物的产生。

本发明步骤(2)中(S)-2-(1-苄氧基乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑与金属钠的摩尔比为1:1.5-3，进一步优选为1:2-2.5。