[发明专利]克立硼罗微乳组合物

说明书

本发明公开了克立硼罗微乳组合物，所述克立硼罗微乳组合物包括：以重量百分比计，包括：克立硼罗0.5％～5.0％，油相5％～20％，乳化剂10％～40％，助乳化剂5％～30％，水30％～70％，其中油相为选自C10‑C18的脂肪酸单酯，三羧酸甘油酯中的一种或多种的组合，乳化剂为选自吐温系乳化剂。本发明克立硼罗微乳溶液稳定性好，具有理想微乳粒径，可有效提高药物皮肤渗透性；克立硼罗微乳凝胶相比克立硼罗微乳溶液，可进一步提高皮肤渗透性和滞留量，可提高过敏性皮炎临床治疗顺应性并起到缓释效果。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种克立硼罗微乳溶液和微乳凝胶剂及其制备方法，该微乳组合物可以包载克立硼罗透过皮肤角质层，具有高皮肤渗透性、高皮肤药物滞留量、残留物易清洗的特征，主要用于治疗过敏性皮炎(湿疹)。

背景技术

过敏性皮炎(AD,atopic dermatitis)，俗称湿疹。是一种与遗传过敏素质密切相关的皮肤炎症性疾病，患者人群广泛分布。特征是皮肤瘙痒，皮疹多形性并伴有渗出倾向。除具有湿疹的临床表现外，还具有以下特点：有容易患哮喘、过敏性鼻炎、湿疹的家族倾向；对异种蛋白过敏；血清免疫球蛋白E(IgE)增高以及血液中嗜酸粒细胞增多。

过敏性皮炎的病因与发病机制尚未完全明确。通常认为是由各种内、外因素刺激及相互作用导致发病，包括遗传因素、免疫因素以及环境因素等。过敏性皮炎具有明显的家族聚集性，并且60％～90％患者受季节影响明显，冬重夏轻。冷、热及环境气候的急剧变化，突然大量出汗亦可为恶化或诱发因素。接触羊毛、纺织品、粉尘和高温作业的职业发病率也较高。过敏性皮炎分布于各年龄段，婴儿与青少年居多，统计显示60％的过敏性皮炎呈现早期发生的特点，并伴有终生性。目前发达国家，过敏性皮炎的发病率维持在10～20％，并呈现逐年增加的趋势。

根据疾病特点以及目前疾病诱因的研究结果，过敏性皮炎的治疗方式主要包括系统药物治疗、物理治疗及局部药物治疗。1)系统药物治疗：基于过敏性皮炎的免疫学发病机制的全身用药，包括口服及注射给药。口服药物主要包括环孢素A(CyA)、麦考酚酯 (MMF)等，其特点是疗效确切可靠，作为免疫抑制剂，肝肾毒性、严重的胃肠道反应以及中性粒细胞减少极大的限制了其应用，另一类口服药物以抗细菌及抗真菌药物为主，主要局限性在于耐药性以及疾病的反复性；注射类药物主要是免疫调节剂，代表药物有干扰素-γ以及免疫球蛋白(HdIVIG)，其特点是起效快，效果明显，但长期用药安全性数据不完善。2)物理治疗：基于病理学研究，针对过敏性皮炎的病灶部位的外部物理干预方式，代表方式有光疗(中、高剂量的紫外光照)，其特点是安全无明显不良反应，但确切的疗效极大限制其临床应用。3)局部药物治疗：过敏性皮炎作为局部性病变，因其疾病特点，局部药物治疗(外用药物)为首选治疗方案。目前局部治疗的药物主要包括他克莫司、匹美克莫司、辣椒辣素、多塞平搽剂。局部治疗药物的局限性为药物渗透性差，疗效有限，药物作用机制不明确，容易复发。

2016年上市的克立硼罗作为外用小分子硼类药物，对过敏性皮炎治疗的意义重大。基于过敏性皮炎发病机制的研究，通过抑制磷酸二酯酶4(PDE4)和促炎症细胞因子这两个炎症靶标，从而达到抑制多种炎症介质的活性，降解环磷酸腺苷，以达到治疗过敏性皮炎的效果。

克立硼罗上市剂型为乳膏剂(商品名：EUCRISA)，需每日给药2次。根据过敏性皮炎疾病特点，长时间持续给药在临床上顺应性差，乳膏剂主要为油性基质，给药后皮肤表面油腻感强，与衣物等接触后，难以清洗，临床用药顺应性差，乳膏剂的生产工艺复杂，药物配制及分包装需进行热处理，并且需要特殊包材。

理想的外用制剂是借助制剂技术，以简单稳定的处方工艺，以物理的方式促进药物穿过皮肤角质层，提高渗透性以达到提高治疗效率的目的，减小药物本身毒副作用，提高安全性，并且提高用药的临床顺应性。