[发明专利]一种依托泊苷中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种依托泊苷中间体的制备方法。该方法以4,6‑O‑乙缩醛‑D‑葡萄糖为起始原料，在缚酸剂的存在下，与氯甲酸苄酯反应，高收率的得到4,6‑O‑乙缩醛‑1‑O‑苄氧羰基‑β‑D‑葡萄糖，再经2,2‑二氯乙酰氯双酯化，最后经钯碳催化还原得到依托泊苷中间体2，3‑双‑O‑(2,2‑二氯乙酰基)‑4，6‑O‑乙叉‑β‑D‑吡喃葡萄糖。本发明原料廉价易得、操作简便、反应条件温和，反应收率高，产品纯度高，对环境污染少，适合于工业化生产。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种依托泊苷中间体——2，3-双-O-(2,2-二氯乙酰基)-4，6-O-乙叉-β-D-吡喃葡萄糖的制备方法。

背景技术

依托泊苷为细胞周期特异性抗肿瘤药物，作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ，形成药物-酶-DNA稳定的可逆性复合物，阻碍DNA修复。实验发现这复合物可随药物的清除而逆转，使损伤的DNA得到修复，降低了细胞毒作用。因此，延长药物的给药时间，提高抗肿瘤活性。2017年10月27日，世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单初步整理参考，依托泊苷在一类致癌物清单中一种抗肿瘤药。依托泊苷的结构式如下：

2，3-双-O-(2,2-二氯乙酰基)-4，6-O-乙叉-β-D-吡喃葡萄糖，是抗癌药依托泊苷的关键中间体，英文名称为4,6-O-ethylidene-2,3-di-O-(2,2-dichloroacetate)-β-D-Glucopyranose，CAS号为149403-65-6，结构式为：

Kurabayashi，Katsuhiko等人在JP昭59-98098报道了式(1)化合物2，3-双-O-(2,2-二氯乙酰基)-4，6-O-乙叉-β-D-吡喃葡萄糖的合成工艺，其合成路线如下所示：

该合成工艺采用D-葡萄糖为起始原料，原料廉价易得，但上苄氧羰基保护步骤，使用水作溶剂，氢氧化钠做缚酸剂，反应过程及后处理气味较大，收率仅为35％左右且纯度较低，产品提纯困难。在上述氢化脱保护过程中，使用钯碳做催化剂，很容易产生大量的结构式为式(5)的α构型异构体(反应方程式如下所示)，造成依托泊苷的合成中因为得不到较高纯度的式(1)化合物的中间体而产生大量异构体杂质及其他杂质，使得依托泊苷的纯化难度加大、产率较低，大幅提高了生产成本。

Tadashi Fujii,Iwatsuki等人在US4757138报道了以4,6-O-乙缩醛-1-O-苄氧羰基-β-D-葡萄糖(化合物式(3))为原料制备式(1)化合物的方法，合成路线如下：

虽然文献制备式(4)化合物和式(1)化合物的收率均大于90％，但其在制备式(4)化合物过程中，采用毒性较大的1类溶剂二氯乙烷，这是现在制备药物中间体应当避免的，根据文献制备的化合物式(4)，熔点与文献一致为150～151℃，但HPLC纯度仅大于98％，用其进一步制备的化合物(1)，纯度约为93％左右，不仅α构型异构体较大，其他杂质也很大。

中国专利CN102180920中采用乙酸乙酯作为氢化反应溶剂，Pd/C作为催化剂进行反应，并用石油醚析晶得到产品。但该专利中得到的式(1)化合物虽然异构体在1％左右，但其他杂质较大，总杂达到了5％左右，仍然达不到简化依托泊苷工艺的要求。

世界卫生组织将依托泊苷列为一类抗癌药，标志着该药物的用量会越来越大，而且关键中间体的用量也会逐渐增多。随着中国政府对环境保护意识的逐年增强，开发一种低成本、高收率、环境友好的2，3-双-O-(2,2-二氯乙酰基)-4，6-O-乙叉-β-D-吡喃葡萄糖的合成方法称为我们新的研究课题。

发明内容