[发明专利]一种依托泊苷中间体的制备方法

权利要求书

1.一种依托泊苷中间体的制备方法，其特征是，包括以下步骤：

1)在DMF与四氢呋喃的混合溶剂中，加入式(2)化合物和缚酸剂，滴加氯甲酸苄酯，滴毕后搅拌反应；反应完成后减压回收四氢呋喃，剩余物加入水和二氯甲烷或三氯甲烷，通过萃取分液，有机层水洗，干燥后得到式(3)化合物的二氯甲烷或三氯甲烷溶液；

2)将步骤1)得到的式(3)化合物的二氯甲烷或三氯甲烷溶液中加入缚酸剂，滴加2,2-二氯乙酰氯，滴毕后搅拌反应，反应完成后经加水搅拌分液，有机层经水洗、干燥及减压蒸干得到式(4)化合物的粗品，再通过乙醇精制得到精制品；

3)将式(4)所示的化合物溶解在丙酮中，加入钯碳进行催化氢化反应脱除保护基，过滤回收钯碳，通过减压蒸馏回收丙酮，剩余固体通过异丙醚精制得到依托泊苷中间体2，3-双-O-(2,2-二氯乙酰基)-4，6-O-乙叉-β-D-吡喃葡萄糖；

其中，式(2)化合物为4,6-O-乙缩醛-D-葡萄糖，式(3)化合物为4,6-O-乙缩醛-1-O-苄氧羰基-β-D-葡萄糖；式(4)化合物为1-O-苄氧羰基-2，3-双-O-(2,2-二氯乙酰基)-4，6-O-乙叉-β-D-吡喃葡萄糖；

所述步骤1)中的混合溶剂DMF与四氢呋喃的质量比为1:2；

所述步骤1)或步骤2)中的缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙胺或者吡啶。

2.如权利要求1所述的一种依托泊苷中间体的制备方法，其特征是，所述步骤1)中混合溶剂与式(2)化合物的质量比为2～10:1。

3.如权利要求2所述的一种依托泊苷中间体的制备方法，其特征是，所述步骤1)中混合溶剂与式(2)化合物的质量比为3:1。

4.如权利要求1所述的一种依托泊苷中间体的制备方法，其特征是，所述步骤1)中反应温度控制在0～40℃。

5.如权利要求1所述的一种依托泊苷中间体的制备方法，其特征是，所述步骤2)中反应温度控制在-10～10℃。

6.如权利要求1所述的一种依托泊苷中间体的制备方法，其特征是，所述步骤2)中的乙醇精制为：加入乙醇回流至固体溶解，降温析晶，通过过滤、烘干得到式(4)化合物。

7.如权利要求1所述的一种依托泊苷中间体的制备方法，其特征是，所述步骤3)中的钯碳为10％钯碳，式(4)化合物与10％钯碳的质量比为1:0.05～0.5。

8.如权利要求1所述的一种依托泊苷中间体的制备方法，其特征是，所述步骤3)中的氢化反应，通入氢气压力在0.1～0.5Mpa，反应温度为-10～0℃。

9.如权利要求1-8中任意一项所述的一种依托泊苷中间体的制备方法，其特征是，所述步骤1)蒸出的四氢呋喃收回套用；所述步骤2)中的蒸出的二氯甲烷或三氯甲烷回收套用；步骤3)中使用的钯碳通过过滤、丙酮洗涤，直接用于下一批反应；丙酮回收后重新利用。